Anti-PD-1 hernieuwde provocatie na immuunstimulatie door ipilimumab en immuunstimulatie door radiotherapie bij gevorderde NSCLC (RAD-IO)

Inclusiecriteria:

1. Bewezen diagnose van terugkerende geavanceerde NSCLC, ongeacht het histologische subtype.
2. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces.
3. Moet nog steeds een meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1 na toepassing van studie SBRT. Laesies die voorafgaand aan het onderzoek zijn bestraald, maar progressie hebben vertoond sinds de bestraling maar voorafgaand aan opname in het onderzoek, worden toegestaan ​​als meetbare ziekte.
4. Moet nieuw verkregen weefsel leveren van een kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie en bereid zijn om een ​​tweede biopsie te laten uitvoeren van elke niet-bestraalde laesie na de stralings- en immuunmodulerende behandeling. Deze laesie kan worden gebruikt voor RECIST-metingen.
5. Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de ECOG-prestatieschaal.
6. Stadium IV NSCLC behandeld met ten minste PD-(L)1-blokkade. Er is geen maximum aantal voorgaande lijnen systemische behandeling. Patiënten met zowel primaire als verworven resistentie tegen PD-(L)1-remming kunnen in aanmerking komen. In het 1e stadium moeten echter ≥4 van de 12 patiënten, in het 2e stadium in totaal ≥8 van de 25 patiënten en in het 3e stadium in totaal ≥27 van de 54 patiënten voldoen aan de definitie van verworven resistentie. Ook worden maximaal 27 patiënten met een PD-L1-negatieve tumor geïncludeerd.
7. Minstens 2 afzonderlijke (gemetastaseerde) laesies hebben, waarvan er één in aanmerking komt voor bestraling en een andere voor biopsie en RECIST-tumorevaluatie.
8. Demonstreer een adequate orgaanfunctie. Alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.
9. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de 1e dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende de studie tot 6 maanden na de laatste dosis studiemedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
11. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de 1e dosis studietherapie tot 6 maanden na de laatste dosis studietherapie

Uitsluitingscriteria:

De proefpersoon moet worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als de proefpersoon:

1. Heeft een niet-rokengerelateerde mutatie van de bestuurder, b.v. EGFR, ALK, RET of ROS1. Patiënten met NSCLC in een gevorderd stadium met een aan roken gerelateerde targetable driver-mutatie, b.v. KRAS of BRAF kunnen in aanmerking komen als ze een voorgeschiedenis van ≥10 PY hebben, maar alleen wanneer alle opties voor gerichte therapie zijn uitgeput en wanneer progressie op eerdere PD-(L)1-blokkade is opgetreden.
2. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de 1e dosis van de behandeling.

3. Is niet hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij aanvang) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

   • Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
   • Opmerking: patiënten die significante auto-immuunbijwerkingen ondervonden die verband houden met eerdere PD-(L)1-checkpointremming, d.w.z. waarvoor het gebruik van steroïden of andere ontstekingsremmende geneesmiddelen nodig was en/of de noodzaak om (tijdelijk) de PD-(L)1-checkpointremming op te heffen , kan in aanmerking komen na overleg met de coördinerend onderzoeker als de bijwerkingen zijn hersteld, d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline.
   • Opmerking: Als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan (gedefinieerd als een chirurgische ingreep waarvoor algemene of spinale anesthesie en ziekenhuisopname nodig zijn), moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen. Grote operaties binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling zijn niet toegestaan.
4. Heeft eerdere radicale bestraling gehad op een tumorlocatie binnen 3 maanden voorafgaand aan studiedag 1. Eerdere palliatieve bestraling op een tumorplaats wordt niet als een uitsluitingscriterium beschouwd; deze site komt echter niet in aanmerking voor SBRT, biopsielocatie of RECIST-tumorevaluatie binnen dit onderzoek.
5. Eerdere therapie heeft gekregen met een antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of andere checkpointroutes dan PD-(L)1-blokkade, b.v. anti-CD137 of een CTLA-4-antilichaam.

6. Patiënten met ongecontroleerde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met onbehandelde asymptomatische CZS-metastasen van niet meer dan 2 cm voor aanvang van de behandeling komen mogelijk in aanmerking. Patiënten met een CZS-laesie die symptomatisch is, groter dan 2 cm, significant omringend oedeem vertonen op MRI-scan of leptomeningeale ziekte hebben, komen niet in aanmerking. Patiënten die eerder zijn behandeld voor CZS-metastasen komen in aanmerking wanneer zij voldoen aan de hierbij vermelde criteria.

   NB. Een hersenlaesie is niet wijzigbaar voor studie SBRT.

7. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist.
8. Heeft een actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte of -syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten. Patiënten met een actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of -syndroom die eerdere PD-(L)1-controlepuntremming ondergingen zonder significante bijwerkingen, d.w.z. zonder het gebruik van steroïden of andere ontstekingsremmende geneesmiddelen en/of de noodzaak om PD (tijdelijk) te staken -(L)1 checkpoint-inhibitie kan in aanmerking komen voor deze studie na overleg met de coördinerende onderzoeker. Vereiste voor immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden ≤10 mg / dag prednison of equivalent kan na overleg ook in aanmerking komen.
9. Heeft tekenen van symptomatische interstitiële longziekte of een actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
10. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.