Anti-PD-1-Re-Challenge nach Immun-Priming durch Ipilimumab und Immun-Boosting durch Strahlentherapie bei fortgeschrittenem NSCLC (RAD-IO)

Einschlusskriterien:

1. Nachweisbare Diagnose eines rezidivierenden fortgeschrittenen NSCLC, unabhängig vom histologischen Subtyp.
2. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
3. Muss nach Anwendung der Studie SBRT immer noch eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. Läsionen, die vor der Studie bestrahlt wurden, aber seit der Bestrahlung, aber vor dem Einschluss in die Studie fortgeschritten sind, werden als messbare Krankheit zugelassen.
4. Muss neu gewonnenes Gewebe aus einer Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitstellen und bereit sein, nach der Bestrahlung und immunmodulierenden Behandlung eine zweite Biopsie aus einer nicht bestrahlten Läsion durchführen zu lassen. Diese Läsion kann für RECIST-Messungen verwendet werden.
5. Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben.
6. NSCLC im Stadium IV, behandelt mit mindestens PD-(L)1-Blockade. Es gibt keine Höchstzahl an vorangegangenen Linien der systemischen Behandlung. Patienten mit sowohl primärer als auch erworbener Resistenz gegen die PD-(L)1-Hemmung können als geeignet angesehen werden. Allerdings müssen im 1. Stadium ≥4 von 12 Patienten, im 2. Stadium insgesamt ≥8 von 25 Patienten und im 3. Stadium insgesamt ≥27 von 54 Patienten die Definition einer erworbenen Resistenz erfüllen. Außerdem werden maximal 27 Patienten mit einem PD-L1-negativen Tumor eingeschlossen.
7. Haben Sie mindestens 2 separate (metastasierende) Läsionen, von denen eine für eine Bestrahlung und eine andere für eine Biopsie und RECIST-Tumorbewertung geeignet ist.
8. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der 1. Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
11. Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

Der Proband muss von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen werden, wenn der Proband:

1. Hat eine nichtraucherbezogene zielgerichtete Treibermutation, z. EGFR, ALK, RET oder ROS1. Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit einer rauchbedingten zielgerichteten Treibermutation, z. KRAS oder BRAF können bei einer Vorgeschichte von ≥ 10 PY als geeignet angesehen werden, aber nur, wenn alle Optionen für eine zielgerichtete Therapie ausgeschöpft wurden und wenn eine Progression bei einer früheren PD-(L)1-Blockade aufgetreten ist.
2. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.

3. Hat sich nicht erholt (d.h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs.

   • Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
   • Hinweis: Patienten, bei denen signifikante Autoimmunnebenwirkungen im Zusammenhang mit einer früheren PD-(L)1-Checkpoint-Hemmung aufgetreten sind, d. h. die Anwendung von Steroiden oder anderen entzündungshemmenden Arzneimitteln und/oder die Notwendigkeit, die PD-(L)1-Checkpoint-Hemmung (vorübergehend) auszusetzen , können nach Rücksprache mit dem koordinierenden Prüfarzt als förderfähig angesehen werden, wenn sich die unerwünschten Ereignisse erholt haben, d. h. ≤ Grad 1 oder bei Studienbeginn.
   • Hinweis: Wenn die Patienten einen größeren chirurgischen Eingriff erhielten (definiert als chirurgischer Eingriff, der eine Vollnarkose oder Spinalanästhesie und eine Krankenhauseinweisung erfordert), müssen sie sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben. Größere Operationen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung sind nicht zulässig.
4. Hat innerhalb von 3 Monaten vor Studientag 1 eine vorherige radikale Bestrahlung an einer beliebigen Tumorstelle durchgeführt. Eine vorangegangene palliative Bestrahlung einer Tumorstelle gilt nicht als Ausschlusskriterium; Dieser Standort ist jedoch nicht für SBRT, Biopsielokalisierung oder RECIST-Tumorbewertung im Rahmen dieser Studie geeignet.
5. Hat eine vorherige Therapie mit einem Antikörper oder Medikament erhalten, das spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder andere Checkpoint-Signalwege als die PD-(L)1-Blockade abzielt, z. Anti-CD137 oder ein CTLA-4-Antikörper.

6. Patienten mit unkontrollierten Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS). Patienten mit unbehandelten asymptomatischen ZNS-Metastasen, die nicht größer als 2 cm vor Beginn der Behandlung sind, können geeignet sein. Patienten, die eine symptomatische ZNS-Läsion haben, die größer als 2 cm ist, bei der MRT-Untersuchung ein signifikantes umgebendes Ödem aufweisen oder an einer leptomeningealen Erkrankung leiden, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten, die zuvor wegen ZNS-Metastasen behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie die hier genannten Kriterien erfüllen.

   NB. Eine Hirnläsion ist für die SBRT-Studie nicht korrigierbar.

7. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.
8. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Personen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer aktiven oder anamnestischen Autoimmunerkrankung oder -syndrom, die sich einer früheren PD-(L)1-Checkpoint-Hemmung ohne signifikante Nebenwirkungen unterzogen haben, d. h. keine Anwendung von Steroiden oder anderen entzündungshemmenden Arzneimitteln und/oder die Notwendigkeit, PD (vorübergehend) auszusetzen -(L)1-Checkpoint-Hemmung, können nach Rücksprache mit dem koordinierenden Prüfarzt für diese Studie in Frage kommen. Der Bedarf an immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent kann nach Diskussion ebenfalls als förderfähig angesehen werden.
9. Hat Anzeichen einer symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
10. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.