Znovuvyvolání anti-PD-1 po primární aktivaci imunity ipilimumabem a posílení imunity radioterapií u pokročilého NSCLC (RAD-IO)

Kritéria pro zařazení:

1. Mají prokázanou diagnózu recidivujícího pokročilého NSCLC, bez ohledu na histologický podtyp.
2. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
3. Po aplikaci studie SBRT musí mít stále měřitelnou chorobu na základě RECIST 1.1. Léze, které byly ozářeny před studií, ale od ozáření, ale před zařazením do studie progredovaly, budou povoleny jako měřitelné onemocnění.
4. Musí poskytnout nově získanou tkáň z jádrové nebo excizní biopsie nádorové léze a jsou ochotni nechat provést druhou biopsii z jakékoli neozářené léze po ozařování a imunomodulační léčbě. Tato léze může být použita pro měření RECIST.
5. Mít stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG.
6. Stádium IV NSCLC léčené alespoň blokádou PD-(L)1. Není stanoven maximální počet předchozích linií systémové léčby. Pacienti s primární nebo získanou rezistencí k inhibici PD-(L)1 mohou být považováni za vhodné. V 1. stadiu ≥ 4 z 12 pacientů, ve 2. stadiu celkem ≥ 8 z 25 pacientů a ve 3. stadiu celkem ≥ 27 z 54 pacientů k naplnění definice získané rezistence. Rovněž bude zahrnuto maximálně 27 pacientů s PD-L1 negativním nádorem.
7. Mít alespoň 2 samostatné (metastatické) léze, z nichž jedna je vhodná pro ozáření a druhá pro biopsii a hodnocení nádoru RECIST.
8. Prokázat adekvátní funkci orgánů. Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby.
9. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před podáním 1. dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
10. Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 6 měsíců po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
11. Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje 1. dávkou studované terapie do 6 měsíců po poslední dávce studované terapie

Kritéria vyloučení:

Subjekt musí být vyloučen z účasti na hodnocení, pokud subjekt:

1. Má cílenou mutaci řidiče související s nekuřáctvím, např. EGFR, ALK, RET nebo ROS1. Pacienti s pokročilým NSCLC s cílenou mutací řidiče související s kouřením, např. KRAS nebo BRAF lze považovat za vhodné, pokud mají v anamnéze ≥ 10 PY, ale pouze tehdy, když byly vyčerpány všechny možnosti cílené léčby a když došlo k progresi předchozí blokády PD-(L)1.
2. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.

3. Nebylo obnoveno (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích účinků způsobených dříve podanou látkou.

   • Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
   • Poznámka: Pacienti, kteří zaznamenali významné autoimunitní vedlejší účinky související s předchozí inhibicí kontrolního bodu PD-(L)1, tj. vyžadující použití steroidů nebo jiných protizánětlivých léků a/nebo potřebu (dočasně) přerušit inhibici kontrolního bodu PD-(L)1 , mohou být považovány za vhodné po diskusi s koordinujícím zkoušejícím, pokud se nežádoucí příhody zotavily, tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku.
   • Poznámka: Pokud subjekty podstoupily velký chirurgický zákrok (definovaný jako chirurgický zákrok vyžadující celkovou nebo spinální anestezii a přijetí do nemocnice), musely se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence. Velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studijní léčby není povolen.
4. Měl předchozí radikální ozařování jakéhokoli místa nádoru během 3 měsíců před 1. dnem studie. Předchozí paliativní záření do jakéhokoli místa nádoru se nepovažuje za vylučovací kritérium; toto místo však nebude v rámci této studie vhodné pro hodnocení SBRT, umístění biopsie nebo RECIST nádoru.
5. Absolvoval předchozí terapii jakoukoliv protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní body jiné než blokáda PD-(L)1, např. anti-CD137 nebo CTLA-4 protilátka.

6. Pacienti, kteří mají nekontrolované metastázy do centrálního nervového systému (CNS). Vhodné mohou být pacienti, kteří mají neléčené asymptomatické metastázy do CNS ne větší než 2 cm před zahájením léčby. Pacienti, kteří mají jakoukoli lézi CNS, která je symptomatická, větší než 2 cm, vykazují významný okolní edém na MRI skenu nebo mají leptomeningeální onemocnění, nebudou zahrnuti. Pacienti, kteří byli dříve léčeni pro metastázy do CNS, jsou způsobilí, pokud splňují zde uvedená kritéria.

   Pozn. Mozkovou lézi nelze pro studii SBRT upravit.

7. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu.
8. Má aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo syndromem nebo s autoimunitním onemocněním nebo syndromem v anamnéze, kteří podstoupili předchozí inhibici kontrolního bodu PD-(L)1 bez významných vedlejších účinků, tj. nevyžadující použití steroidů nebo jiných protizánětlivých léků a/nebo potřebu (dočasně) přerušit PD -(L)1 inhibice kontrolního bodu, může být považována za vhodnou pro tuto studii po diskusi s koordinujícím zkoušejícím. Požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu může být po diskusi rovněž považován za vhodný.
9. Má známky symptomatického intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
10. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.