Anti-PD-1 Re-challenge dopo il priming immunitario di Ipilimumab e il potenziamento immunitario della radioterapia nel NSCLC avanzato (RAD-IO)

Criterio di inclusione:

1. Avere una diagnosi comprovata di NSCLC avanzato ricorrente, indipendentemente dal sottotipo istologico.
2. Essere disposti e in grado di fornire un consenso/assenso informato scritto per lo studio.
3. Deve ancora avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1 dopo l'applicazione dello studio SBRT. Lesioni che sono state irradiate prima dello studio, ma sono progredite dopo l'irradiazione ma prima dell'inclusione nello studio saranno consentite come malattia misurabile.
4. Devono fornire tessuto appena ottenuto da una biopsia centrale o escissionale di una lesione tumorale e sono disposti a sottoporsi a una seconda biopsia eseguita da qualsiasi lesione non irradiata dopo la radiazione e il trattamento immunomodulante. Questa lesione può essere utilizzata per misurazioni RECIST.
5. Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG.
6. NSCLC in stadio IV trattato con almeno il blocco PD-(L)1. Non esiste un numero massimo di precedenti linee di trattamento sistemico. I pazienti con resistenza primaria o acquisita all'inibizione di PD-(L)1 possono essere considerati idonei. Tuttavia, nel 1° stadio ≥4 pazienti su 12, nel 2° stadio un totale di ≥8 pazienti su 25 e nel 3° stadio un totale di ≥27 pazienti su 54 devono soddisfare la definizione di resistenza acquisita. Inoltre, saranno inclusi un massimo di 27 pazienti con tumore PD-L1 negativo.
7. Avere almeno 2 lesioni separate (metastatiche) di cui una idonea per l'irradiazione e un'altra per la biopsia e la valutazione del tumore RECIST.
8. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi. Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.
9. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
10. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
11. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio

Criteri di esclusione:

Il soggetto deve essere escluso dalla partecipazione alla sperimentazione se il soggetto:

1. Ha una mutazione del driver targetizzabile correlata al non fumo, ad es. EGFR, ALK, RET o ROS1. Pazienti con NSCLC avanzato con una mutazione driver targetable correlata al fumo, ad es. KRAS o BRAF, possono essere ritenuti idonei se hanno una storia di ≥10 PY, ma solo quando tutte le opzioni per la terapia mirata sono state esaurite e quando si è verificata la progressione del precedente blocco PD-(L)1.
2. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla 1a dose di trattamento.

3. non si è ripreso (es. ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente precedentemente somministrato.

   • Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
   • Nota: pazienti che hanno manifestato effetti collaterali autoimmuni significativi correlati alla precedente inibizione del checkpoint PD-(L)1, ovvero che richiedono l'uso di steroidi o altri farmaci antinfiammatori e/o la necessità di sospendere (temporaneamente) l'inibizione del checkpoint PD-(L)1 , può essere considerato ammissibile dopo discussione con lo sperimentatore coordinatore se gli eventi avversi si sono ripresi, cioè ≤ Grado 1 o al basale.
   • Nota: se i soggetti hanno ricevuto un intervento chirurgico maggiore (definito come intervento chirurgico che richiede anestesia generale o spinale e ricovero ospedaliero), devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia. Non è consentito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
4. - Ha avuto precedenti radiazioni radicali su qualsiasi sito tumorale entro 3 mesi prima dello studio Giorno 1. La precedente radiazione palliativa in qualsiasi sito del tumore non è considerata un criterio di esclusione; tuttavia, questo sito non sarà idoneo per SBRT, localizzazione della biopsia o valutazione del tumore RECIST nell'ambito di questo studio.
5. Ha ricevuto una precedente terapia con qualsiasi anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o a percorsi di checkpoint diversi dal blocco PD-(L)1, ad es. anti-CD137 o un anticorpo CTLA-4.

6. Pazienti con metastasi incontrollate del sistema nervoso centrale (SNC). Possono essere ammissibili i pazienti che hanno metastasi asintomatiche del SNC non trattate non superiori a 2 cm prima dell'inizio del trattamento. I pazienti che hanno una lesione sintomatica del sistema nervoso centrale, superiore a 2 cm, che mostrano un edema circostante significativo alla risonanza magnetica o hanno una malattia leptomeningea non saranno idonei. I pazienti che sono stati precedentemente trattati per metastasi del SNC sono eleggibili se soddisfano i criteri qui menzionati.

   NB. Una lesione cerebrale non è modificabile per lo studio SBRT.

7. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo.
8. Ha una malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia o sindrome autoimmune clinicamente grave che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. Pazienti con malattia o sindrome autoimmune attiva o pregressa sottoposti a precedente inibizione del checkpoint PD-(L)1 senza effetti collaterali significativi, ovvero che non richiedono l'uso di steroidi o altri farmaci antinfiammatori e/o la necessità di sospendere (temporaneamente) la PD -(L)1 inibizione del punto di controllo, può essere considerato ammissibile per questo studio dopo discussione con il ricercatore coordinatore. Anche la richiesta di dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici ≤10 mg/die di prednisone o equivalente può essere considerata ammissibile dopo discussione.
9. Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale sintomatica o di una polmonite attiva non infettiva.
10. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.