Повторная стимуляция анти-PD-1 после иммунного прайминга с помощью ипилимумаба и усиления иммунитета с помощью лучевой терапии при распространенном НМРЛ (RAD-IO)

Критерии включения:

1. Иметь подтвержденный диагноз рецидивирующего распространенного НМРЛ, независимо от гистологического подтипа.
2. Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
3. Должен иметь поддающееся измерению заболевание на основе RECIST 1.1 после применения исследования SBRT. Поражения, которые были облучены до исследования, но прогрессировали после облучения, но до включения в исследование, будут разрешены как измеримое заболевание.
4. Должен предоставить недавно полученную ткань из центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения и готов провести повторную биопсию из любого необлученного поражения после лучевой и иммуномодулирующей терапии. Это поражение можно использовать для измерений RECIST.
5. Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.
6. Немелкоклеточный рак легкого стадии IV лечится как минимум блокадой PD-(L)1. Не существует максимального количества предыдущих линий системного лечения. Пациентов с первичной или приобретенной резистентностью к ингибированию PD-(L)1 можно считать подходящими. Однако на 1-й стадии ≥4 из 12 пациентов, на 2-й стадии в общей сложности ≥8 из 25 пациентов и на 3-й стадии в общей сложности ≥27 из 54 пациентов должны соответствовать определению приобретенной резистентности. Кроме того, будет включено не более 27 пациентов с PD-L1-отрицательной опухолью.
7. Иметь как минимум 2 отдельных (метастатических) поражения, одно из которых подходит для облучения, а другое — для биопсии и оценки опухоли по RECIST.
8. Демонстрация адекватной функции органов. Все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения.
9. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до получения 1-й дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
10. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
11. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с 1-й дозы исследуемой терапии и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

Субъект должен быть исключен из участия в исследовании, если субъект:

1. Имеет целевую мутацию драйвера, связанную с отказом от курения, например. EGFR, ALK, RET или ROS1. Пациенты с распространенным НМРЛ с мутацией целевого драйвера, связанной с курением, т.е. KRAS или BRAF могут быть признаны подходящими, если у них в анамнезе ≥10 PY, но только тогда, когда все варианты таргетной терапии были исчерпаны и когда произошло прогрессирование предыдущей блокады PD-(L)1.
2. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после 1-й дозы лечения.

3. Не восстановился (т. ≤ 1 степени или на исходном уровне) из-за нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

   • Примечание. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
   • Примечание. Пациенты, у которых наблюдались значительные аутоиммунные побочные эффекты, связанные с предшествующим ингибированием контрольной точки PD-(L)1, т.е. требующие применения стероидов или других противовоспалительных препаратов и/или необходимость (временно) приостановить ингибирование контрольной точки PD-(L)1. , могут считаться подходящими после обсуждения с координирующим исследователем, если нежелательные явления исчезли, то есть ≤ степени 1 или на исходном уровне.
   • Примечание. Если субъекты перенесли серьезное хирургическое вмешательство (определяемое как хирургическое вмешательство, требующее общей или спинальной анестезии и госпитализации), они должны были адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии. Обширные хирургические вмешательства в течение 14 дней до начала исследуемого лечения не допускаются.
4. Ранее проводилось радикальное облучение любого участка опухоли в течение 3 месяцев до дня исследования 1. Предшествующее паллиативное облучение любой локализации опухоли не считается критерием исключения; однако это место не будет соответствовать требованиям для SBRT, определения местоположения биопсии или оценки опухоли RECIST в рамках этого исследования.
5. Получал предшествующую терапию любым антителом или препаратом, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек, кроме блокады PD-(L)1, например. анти-CD137 или антитело CTLA-4.

6. Пациенты с неконтролируемыми метастазами в центральную нервную систему (ЦНС). Пациенты с нелеченными бессимптомными метастазами в ЦНС размером не более 2 см до начала лечения могут иметь право на участие. Пациенты, у которых есть какое-либо симптоматическое поражение ЦНС, более 2 см, значительный окружающий отек на МРТ или лептоменингеальное заболевание, не будут соответствовать критериям. Пациенты, которые ранее лечились от метастазов в ЦНС, имеют право на участие, если они соответствуют указанным здесь критериям.

   NB. Поражение головного мозга не подлежит коррекции для исследования SBRT.

7. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения.
8. Имеет активное аутоиммунное заболевание или задокументированную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания или синдрома, требующего системных стероидов или иммунодепрессантов. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Пациенты с активным или имеющимся в анамнезе аутоиммунным заболеванием или синдромом, которым ранее проводилось ингибирование контрольной точки PD-(L)1 без значительных побочных эффектов, т.е. не требующих применения стероидов или других противовоспалительных препаратов и/или необходимости (временно) приостановить PD Ингибирование контрольной точки -(L)1 может считаться подходящим для этого испытания после обсуждения с координирующим исследователем. Потребность в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов ≤10 мг/день преднизолона или эквивалента также может считаться приемлемой после обсуждения.
9. Имеет признаки симптоматического интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
10. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.