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L'étude CHAMP : L'effet chimiopréventif du lithium dans la polypose adénomateuse familiale (Lithium in FAP)

3 octobre 2024 mis à jour par: Prof. Evelien Dekker, MD, PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

L'effet chimiopréventif du lithium sur le développement de l'adénome chez les patients atteints de polypose adénomateuse familiale (PAF) ; Une étude pilote

Justification : Le syndrome de polypose adénomateuse familiale (PAF) se caractérise par le développement de nombreux polypes colorectaux. S'ils ne sont pas traités, ces patients ont près de 100 % de chances de développer un cancer colorectal (CCR) à un jeune âge. Par conséquent, les lignes directrices recommandent une colectomie prophylactique au début de l'âge adulte. Même après une colectomie, la plupart des patients développeront des adénomes dans le rectum retenu ou la poche iléoanale nécessitant une surveillance endoscopique supplémentaire. Dans une étude récente sur des modèles de souris, un effet chimiopréventif du lithium a été observé sur la propagation des cellules mutées Apc dans les cryptes de la muqueuse intestinale normale, suggérant que la formation de polypes peut être évitée. Le lithium est utilisé pour traiter les patients atteints de troubles bipolaires mais n'a jamais été étudié chez les patients atteints de PAF visant à réduire la charge de polypes. Nous émettons l'hypothèse que le lithium pourrait réduire la propagation des cellules mutées APC dans la crypte de la muqueuse intestinale normale, réduisant potentiellement la charge de polypes chez les patients atteints de PAF.

Objectif : Le but de cette étude est d'étudier l'effet du lithium à faible dose sur la dynamique des cellules souches, le nombre et la taille des polypes et d'évaluer les résultats d'innocuité de ce médicament chez les patients atteints de PAF.

Conception de l'étude : Un essai pilote prospectif de phase II, à un seul bras, d'une durée de 18 mois. Le médicament sera administré entre le 6 et le 12 mois.

Population étudiée : Douze patients atteints de PAF âgés de 18 à 35 ans n'ayant pas (encore) subi de colectomie, ayant une mutation APC génétiquement confirmée et des antécédents familiaux avec un phénotype FAP classique.

Intervention : Tous les patients seront traités au lithium avec une dose orale de 300 mg par jour pendant six mois, atteignant un taux sérique thérapeutique compris entre 0,2 et 0,4. mmol/L.

Principaux paramètres/critères de l'étude : le principal paramètre de résultat est l'effet du lithium sur la propagation des cellules mutantes APC dans les cryptes intestinales au fil du temps en utilisant un marqueur spécifique APC NOTUM (une réduction significative des cryptes fixes et une réduction de la taille du clone fixe de 50 % ).

Nature et étendue du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à l'appartenance au groupe : Un examen physique et une endoscopie avec biopsies seront effectués au départ et tous les six mois (quatre au total). Les tests de laboratoire seront effectués au départ et tous les deux mois pendant le traitement au lithium. Les patients seront interrogés par téléphone et des questionnaires sur les effets secondaires du lithium seront obtenus au départ et pendant le traitement au lithium. Les taux sériques de lithium seront mesurés aux jours 12 et 22 après le début du médicament à l'étude (au mois 6). Lorsque la plage thérapeutique a été atteinte, des tests de taux sériques seront effectués tous les mois. Les effets secondaires les plus pertinents qui pourraient survenir comprennent la polyurie, l'hyperparathyroïdie et l'hypothyroïdie. La plupart des effets secondaires sont dose-dépendants et seront surveillés régulièrement. Les patients atteints de PAF pourraient potentiellement bénéficier d'une thérapie chimiopréventive telle que le lithium pour reporter ou même éviter les types de chirurgie invasive.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Pour cette étude, une surveillance a été demandée au Centre de Surveillance Clinique (CMC). Après approbation par le METC, une visite d'admission de contrôle sera programmée pour établir un plan de contrôle.

Dans cette étude, aucune randomisation n'aura lieu, chaque participant reçoit le même traitement.

Toutes les données d'analyse de la crypte et le nombre d'adénomes seront notés à l'aveugle.

Les patients seront recrutés parmi la grande cohorte de patients atteints de FAP à la clinique du cancer gastro-intestinal héréditaire de l'UMC d'Amsterdam. Avant leur coloscopie de surveillance de routine, les patients seront invités à participer par un membre de l'équipe de l'étude. Au total, 12 patients seront inclus dans cet essai.

Le tissu adénomateux prélevé par endoscopie, dans le cadre des soins de routine, sera conservé conformément aux règlements du service de pathologie de l'AMC. La muqueuse intestinale normale recueillie par endoscopie, dans le cadre du matériel d'étude pour évaluer la taille de la distribution NOTUM, par exemple, sera analysée au Centre de médecine expérimentale et moléculaire (CEMM). Les documents sources et les CRF seront conservés par le porteur de projet pendant 15 ans après la clôture de l'essai. Les échantillons collectés seront conservés pendant 5 ans. En cas de consentement éclairé pour la participation à une biobanque, les échantillons seront conservés pendant 15 ans. Les données des sujets seront codées par ordre de participation. Le code et les données sont stockés dans des emplacements différents. Le code ne peut être vu que par les enquêteurs. Les autorités qualifiées peuvent obtenir un aperçu du code et des données, mais uniquement lorsqu'elles sont accompagnées par les enquêteurs. Les formulaires de consentement éclairé sont conservés dans des fichiers séparés, pour assurer la sécurité des données. Le traitement des données personnelles sera conforme à la loi néerlandaise sur la protection des données personnelles.

Étant donné que cette étude n'a pas encore été réalisée chez l'homme atteint de PAF, cette étude sera une étude pilote. Nous pensons qu'un nombre de 12 patients est suffisant pour l'objectif exploratoire de cette étude. En effectuant une analyse par paires, l'effet de la variation entre les individus sera réduit, et nous attendons une puissance suffisante pour tirer des résultats significatifs. Pour détecter une réduction de 50% (puissance stat. 80 %, p = 0, 05) dans l'aptitude des cellules mutantes APC, nous devons analyser la taille des clones mutants APC dans 11 cryptes partiellement peuplées. Pour garantir un matériel suffisant, nous avons besoin de 840 cryptes par patient et par point dans le temps. Une biopsie typique donne 100 à 250 cryptes, nous effectuerons donc 12 biopsies au total (2 biopsies par segment, 6 segments) par patient et par point dans le temps. De cette façon, des données suffisantes seront obtenues pour confirmer ou réfuter l'hypothèse de l'étude.

Les sujets qui se retirent de l'essai après le début du Lithiumcarbonate ne seront pas remplacés.

Pour décrire la population étudiée, les caractéristiques de base et les changements dans les paramètres de résultats au cours du suivi, des statistiques descriptives seront utilisées dans cette étude. Le logiciel SPSS pour Windows (Chicago, IL, USA) version 26.0 sera utilisé pour ces analyses. Si d'autres analyses statistiques sont utilisées, cela sera mentionné dans le document d'étude.

L'analyse principale du paramètre de résultat principal sera effectuée en analysant les données à l'aide du test t de Student bilatéral. sera réalisée. La limite de la signification statistique sera établie à p < 0,05 avec un intervalle de confiance de 95 %.

Des statistiques descriptives seront utilisées pour décrire les changements dans les mesures des résultats au cours du suivi.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

12

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Pays-Bas
    • Noord-Holland
      • Amsterdam, Noord-Holland, Pays-Bas, 1105AZ
        • Academic Medical Centre

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 35 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour être inclus dans l'étude :

  • Âge compris entre 18 et 35 ans ;

  • Mutation germinale APC confirmée et l'un des éléments suivants :

    • Minimum de 100 adénomes colorectaux
    • Minimum de 50 adénomes colorectaux et antécédents familiaux positifs d'un phénotype FAP classique (> 100 adénomes colorectaux);
  • Côlon intact ;
  • Le participant est disposé et capable de donner son consentement éclairé pour sa participation.

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de la participation à cette étude :

  • Participation à toute autre étude d'intervention clinique ; essais d'observation acceptés ;
  • Utilisation de lithium avant la participation à l'étude ;
  • Grossesse, allaitement ou absence d'utilisation d'anticonceptionnels ;
  • Aucune muqueuse intestinale normale n'est laissée pour la biopsie de tissu normal ;
  • Indication de colectomie dans les 2 ans;
  • Insuffisance rénale connue, définie comme GFR < 60 ml/min ;
  • Trouble cardiaque grave connu ;
  • Lésion cérébrale grave connue ;
  • hypothyroïdie ;
  • Hyponatrémie, définie comme Na < 130 mmol/L ;
  • Antécédents familiaux positifs du syndrome de Brugada
  • Co-médication connue pour interagir avec le lithium
  • Utilisation régulière d'AINS (définie comme plus de deux fois par semaine pendant 4 semaines consécutives) dans les 3 mois précédant l'inclusion ;
  • Utilisation de médicaments immunosuppresseurs ou anti-inflammatoires dans les 3 mois précédant la consultation de référence ;
  • Utilisation de tout autre traitement médicamenteux dirigé par la FAP dans les 3 mois précédant la ligne de base (utilisation de tout supplément alternatif, par ex. le curcuma ou l'huile de poisson doivent être notés dans le questionnaire).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: La prévention
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Population étudiée
Chaque patient recevra un traitement : Lithiumcarbonate 300 mg par jour en comprimé oral pendant six mois. Il n'y aura pas de groupe témoin inclus puisque le patient représente son propre témoin dans la phase de non-traitement.
Médicament: Carbonate de lithium
Les patients recevront du carbonate de lithium par un comprimé oral de 300 mg une fois par jour pendant une durée de 6 mois. La dose initiale est de 200 mg pendant les 5 premiers jours, la posologie sera ensuite augmentée à 300 mg. Pour limiter les événements indésirables et les effets secondaires, la dose efficace la plus faible sera administrée. Le taux sérique cible de lithium est de 0,20 à 0,40 mmol/L et sera maintenu par des tests réguliers de taux de lithium.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement dans la distribution de la taille des clones positif pour NOTUM.
Délai: Mois 0, Mois 6, Mois 12, Mois 18
Pour chaque patient, les cryptes seront récupérées à partir de biopsies de tissus normaux par coloscopie. La dynamique des cellules souches mutantes APC sera déterminée en traçant la propagation des cellules mutantes APC en utilisant l'expression spécifique de NOTUM par RNAscope (hybridation in situ). Les tailles des clones seront quantifiées en tant que proportions de la circonférence de la crypte positive pour NOTUM (en parties de huit, 1:8 à 8:8). Lorsqu'une crypte entière est positive pour NOTUM (8:8), cette crypte est fixée (fixation de crypte) (12). Cela se traduira par une distribution moyenne de la taille des clones pour chaque patient par point de temps, ainsi que la proportion de cryptes fixes. En analysant les différences de distribution de la taille des clones avant, pendant et après le traitement au carbonate de lithium, nous visons à observer une réduction relative de la taille moyenne des clones de 50 % pendant le traitement au carbonate de lithium, ainsi qu'une réduction de la fixation des cryptes de 50 %.
Mois 0, Mois 6, Mois 12, Mois 18

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification du nombre et de la taille des polypes (définis comme charge de polypes)
Délai: Mois 0, Mois 6, Mois 12, Mois 18
Une coloscopie complète sera effectuée pour évaluer la charge de polypes et effectuer des biopsies. Pendant la coloscopie, le BBPS doit être de 2 pour chaque segment et l'intubation caecale réalisée. La charge d'adénome sera évaluée en estimant le nombre et la taille (estimée à l'aide d'une pince à biopsie) des adénomes dans chacun des 6 segments colorectaux : caecum, côlon ascendant, côlon transverse, côlon descendant, sigmoïde et rectum (y compris la rétroflexion). La taille des polypes est divisée en groupes de 1-2 mm, 3-5 mm, 6-10 mm, > 10 mm. Le nombre par taille est additionné à la mesure de résultat « polypburden ». L'endoscopie standard en lumière blanche (WLE) sera utilisée ; Le NBI est utilisé à la discrétion de l'endoscopiste. Des enregistrements vidéo seront effectués pour toutes les coloscopies (uniquement en utilisant WLE). Les quatre vidéos de chaque participant seront examinées par deux endoscopistes experts indépendants distincts dans un ordre aléatoire, évaluant le fardeau de l'adénome.
Mois 0, Mois 6, Mois 12, Mois 18
Le patient a signalé les effets secondaires du carbonate de lithium à l'aide d'un questionnaire sur les effets secondaires du lithium
Délai: Mois 0, Mois 6 (jour 22), Mois 9
Mois 0, Mois 6 (jour 22), Mois 9
Résultats de sécurité en analysant les événements indésirables signalés, l'examen physique et les résultats de laboratoire.
Délai: Examen physique (y compris les signes vitaux) au départ et tous les six mois (au moment de l'endoscopie). Entretien : mois 0, mois 3, mois 6, mois 7, mois 9, mois 11, mois 12, mois 15, mois 18, mois 19. Les tests de laboratoire seront effectués au départ
Examen physique (y compris les signes vitaux) au départ et tous les six mois (au moment de l'endoscopie). Entretien : mois 0, mois 3, mois 6, mois 7, mois 9, mois 11, mois 12, mois 15, mois 18, mois 19. Les tests de laboratoire seront effectués au départ

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de tasses de café par jour (café décaféiné non inclus)
Délai: mois 0, mois 3, mois 6, mois 7, mois 9, mois 11, mois 12, mois 15, mois 18
En utilisant un journal de régime
mois 0, mois 3, mois 6, mois 7, mois 9, mois 11, mois 12, mois 15, mois 18
Utilisation de curcuma (gramme par jour)
Délai: mois 0, mois 3, mois 6, mois 7, mois 9, mois 11, mois 12, mois 15, mois 18
En utilisant un journal de régime
mois 0, mois 3, mois 6, mois 7, mois 9, mois 11, mois 12, mois 15, mois 18
Nombre de capsules d'huile de poisson par jour (quantité d'acide eicosapentaénoïque en termes de mg)
Délai: mois 0, mois 3, mois 6, mois 7, mois 9, mois 11, mois 12, mois 15, mois 18
En utilisant un journal de régime
mois 0, mois 3, mois 6, mois 7, mois 9, mois 11, mois 12, mois 15, mois 18
Antécédents de tabagisme, si oui nombre de paquets années
Délai: Mois 0
Mois 0

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

2 juin 2022

Achèvement primaire (Réel)

30 septembre 2024

Achèvement de l'étude (Réel)

30 septembre 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

25 mai 2022

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

1 juin 2022

Première publication (Réel)

2 juin 2022

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

4 octobre 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

3 octobre 2024

Dernière vérification

1 octobre 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • NL80308.018.22

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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