CHAMP 연구: 가족성 선종성 용종증에서 리튬의 화학적 예방 효과 (Lithium in FAP)
가족성 선종성 용종증(FAP) 환자의 선종 발달에 대한 리튬의 화학적 예방 효과; 파일럿 연구
근거: 가족성 선종성 용종증(FAP) 증후군은 수많은 대장 용종의 발생을 특징으로 합니다. 치료하지 않고 방치하면 이 환자들은 어린 나이에 거의 100% 대장암(CRC)이 발생할 가능성이 있습니다. 따라서 가이드라인에서는 성인 초기에 예방적 결장절제술을 권장합니다. 결장 절제술 이후에도 대부분의 환자는 남아 있는 직장이나 회항문 주머니에 선종이 발생하여 추가 내시경 감시가 필요합니다. 마우스 모델에 대한 최근 연구에서 정상 장 점막의 선와 내 Apc 돌연변이 세포의 확산에 대한 리튬의 화학 예방 효과가 관찰되어 폴립 형성을 예방할 수 있음을 시사합니다. 리튬은 양극성 장애 환자를 치료하는 데 사용되지만 폴립 부담을 줄이기 위해 FAP 환자에 대해 조사된 적은 없습니다. 우리는 리튬이 FAP 환자의 폴립 부담을 잠재적으로 감소시키는 정상 장 점막의 크립트 내에서 APC 돌연변이 세포의 확산을 감소시킬 수 있다고 가정합니다.
목적: 이 연구의 목적은 줄기 세포 역학, 용종의 수와 크기에 대한 저용량 리튬의 효과를 조사하고 FAP 환자에서 이 약물의 안전성 결과를 평가하는 것입니다.
연구 설계: 18개월 동안 진행되는 전향적 2상, 단일 암 파일럿 시험. 약은 6개월에서 12개월 사이에 투여됩니다.
연구 모집단: 18세에서 35세 사이의 FAP 환자 12명(아직) 결장절제술을 받지 않았으며 유전적으로 확인된 APC 돌연변이 및 고전적인 FAP 표현형의 가족력이 있습니다.
개입: 모든 환자는 6개월 동안 하루 300mg의 리튬을 경구 투여하여 0.2-0.4 사이의 치료 혈청 수준에 도달하게 됩니다. 밀리몰/L.
주요 연구 매개변수/엔드포인트: 주요 결과 매개변수는 APC 특정 마커 NOTUM(고정 선와의 유의미한 감소 및 50%의 고정 클론 크기 감소)을 사용하여 장내 선와 내 APC 돌연변이 세포의 확산에 대한 리튬의 효과입니다 ).
참여, 혜택 및 그룹 관계와 관련된 부담 및 위험의 특성 및 정도: 신체 검사 및 생검을 통한 내시경 검사는 기준선에서 그리고 매 6개월마다(총 4회) 수행됩니다. 실험실 테스트는 기준선에서 그리고 리튬 치료 중 2개월마다 수행됩니다. 환자는 전화로 인터뷰를 하고 리튬 부작용 설문지는 기준선과 리튬 치료 중에 얻을 것입니다. 리튬 혈청 수치는 연구 약물 시작 후 12일 및 22일(6개월)에 측정됩니다. 치료 범위에 도달하면 매월 혈청 수치 검사를 실시합니다. 잠재적으로 발생할 수 있는 가장 관련된 부작용으로는 다뇨증, 부갑상선기능항진증 및 갑상선기능저하증이 있습니다. 대부분의 부작용은 용량 의존적이며 정기적으로 모니터링됩니다. FAP 환자는 침습적 유형의 수술을 연기하거나 심지어 피하기 위해 리튬과 같은 화학 예방 요법의 잠재적인 이점을 얻을 수 있습니다.
연구 개요
상세 설명
이 연구를 위해 임상 모니터링 센터(CMC)에서 모니터링을 요청했습니다. METC의 승인 후 모니터링 계획을 수립하기 위해 모니터링 접수 방문이 예정되어 있습니다.
이 연구에서는 무작위 배정이 이루어지지 않으며 모든 참가자에게 동일한 치료가 제공됩니다.
모든 음낭 분석 데이터 및 선종 수는 맹목적으로 채점됩니다.
암스테르담 UMC의 유전성 GI 암 클리닉에서 FAP 환자의 대규모 코호트에서 환자를 모집할 것입니다. 일상적인 감시 대장 내시경 검사 전에 연구 팀 구성원이 참여하도록 환자를 초대합니다. 총 12명의 환자가 이 실험에 포함될 것입니다.
일상적인 치료의 일환으로 내시경으로 수집한 선종 조직은 AMC 병리과의 규정에 따라 보관됩니다. 예를 들어, NOTUM 분포 크기를 평가하기 위한 연구 재료의 일부로서 내시경으로 수집된 정상 장 점막은 실험 및 분자 의학 센터(CEMM)에서 분석될 것입니다. 소스 문서 및 CRF는 시험 종료 후 15년 동안 프로젝트 리더가 보관합니다. 수집된 샘플은 5년간 보관됩니다. 바이오뱅크 참여에 대한 정보에 입각한 동의가 이루어진 경우 샘플은 15년 동안 보관됩니다. 피험자의 데이터는 참여 순서대로 코드화됩니다. 코드와 데이터는 서로 다른 위치에 저장됩니다. 코드는 조사자만 볼 수 있습니다. 자격을 갖춘 당국은 코드와 데이터에 대한 통찰력을 얻을 수 있지만 조사관이 동반하는 경우에만 가능합니다. 정보에 입각한 동의 양식은 데이터 보안을 보장하기 위해 별도의 파일에 보관됩니다. 개인 데이터 취급은 네덜란드 개인 데이터 보호법을 준수합니다.
이 연구는 FAP를 가진 인간에서 아직 수행되지 않았기 때문에 이 연구는 파일럿 연구가 될 것입니다. 우리는 이 연구의 탐구 목적에 12명의 환자가 충분하다고 생각합니다. paired analysis를 함으로써 개인간 변이의 영향이 줄어들고 유의미한 결과를 이끌어내기에 충분한 힘을 기대한다. 50%의 감소를 감지하려면(전력 통계. 80%, p=0.05) APC 돌연변이 세포의 적합도에서 11개의 부분적으로 채워진 선와 내 APC 돌연변이 클론의 크기를 분석해야 합니다. 충분한 자료를 확보하려면 시점당 환자당 840개의 크립트가 필요합니다. 일반적인 생검은 100-250개의 선와를 생성하므로 시점당 환자당 총 12개의 생검(세그먼트당 2개 생검, 6개 세그먼트)을 수행합니다. 그렇게 하면 연구 가설을 확인하거나 반박할 수 있는 충분한 데이터를 얻을 수 있습니다.
리튬카보네이트 시작 후 임상시험을 중단한 피험자는 교체되지 않습니다.
연구 모집단, 기본 특성 및 후속 조치 동안 결과 매개변수의 변화를 설명하기 위해 기술 통계가 이 연구에서 사용됩니다. Windows용 SPSS 소프트웨어(미국 일리노이주 시카고) 버전 26.0이 이러한 분석에 사용됩니다. 다른 통계 분석이 사용될 경우 연구 논문에 언급됩니다.
1차 결과 매개변수에 대한 1차 분석은 양면 스튜던트 t-테스트를 사용하여 데이터를 분석하여 수행됩니다. 수행됩니다. 통계적 유의성에 대한 한계는 신뢰 구간 95%로 p < 0.05에서 설정됩니다.
후속 조치 동안 결과 측정의 변화를 설명하기 위해 기술 통계가 사용됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
-
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Noord-Holland
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Amsterdam, Noord-Holland, 네덜란드, 1105AZ
- Academic Medical Centre
-
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
환자는 연구에 포함되기 위해 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.
- 18세에서 35세 사이의 연령;
확인된 APC 생식계열 돌연변이 및 다음 중 하나:
- 최소 100개의 대장 선종
- 최소 50개 결장직장 선종 및 고전적 FAP 표현형의 양성 가족력(>100개 결장직장 선종);
- 손상되지 않은 결장;
- 참가자는 참여에 대한 사전 동의를 기꺼이 제공할 수 있습니다.
제외 기준:
다음 기준 중 하나를 충족하는 환자는 본 연구 참여에서 제외됩니다.
- 기타 모든 임상 개입 연구 참여 관찰 실험 허용;
- 연구 참여 전 리튬 사용;
- 임신, 모유 수유 또는 임신 방지제를 사용하지 않는 경우
- 정상 조직 생검을 위해 정상 장 점막이 남지 않음;
- 2년 이내 결장절제술 적응증;
- GFR < 60 ml/min으로 정의되는 알려진 신장 손상;
- 알려진 중증 심장 장애;
- 알려진 심각한 뇌 손상;
- 갑상선기능저하증;
- Na < 130mmol/L로 정의되는 저나트륨혈증;
- Brugada 증후군의 양성 가족력
- 리튬과 상호 작용하는 것으로 알려진 공동 약물
- 기준선 이전 3개월 이내에 정기적인 NSAID 사용(연속 4주 동안 주당 2회 이상으로 정의됨);
- 기준선 이전 3개월 이내에 면역억제제 또는 항염증제 사용;
- 기준선 이전 3개월 이내에 다른 FAP 지정 약물 요법 사용(대체 보충제 사용, 예: 심황 또는 생선 기름은 설문지에 기록해야 함).
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 방지
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 연구 인구
모든 환자는 다음과 같은 치료를 받게 됩니다: 6개월 동안 매일 경구 정제로 탄산리튬 300mg.
환자가 비치료 단계에서 자신의 통제를 대표하기 때문에 통제 그룹은 포함되지 않습니다.
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환자는 6개월 동안 하루에 한 번 300mg의 경구 정제로 탄산리튬을 투여받게 됩니다.
시작 용량은 처음 5일 동안 200mg이며, 이후 용량은 300mg으로 증가합니다.
부작용 및 부작용을 제한하기 위해 가장 낮은 유효 용량이 투여됩니다.
리튬의 목표 혈청 수준은 0.20 - 0.40mmol/L이며 이는 정기적인 리튬 수준 테스트를 통해 유지됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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NOTUM에 긍정적인 클론 크기 분포의 변화.
기간: 0월, 6월, 12월, 18월
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각 환자에 대해 결장경 검사를 통해 정상 조직 생검에서 소낭이 검색됩니다.
APC 돌연변이 줄기 세포 역학은 RNAscope(in situ hybridization)에 의한 NOTUM의 특이적 발현을 사용하여 APC 돌연변이 세포의 확산을 추적함으로써 결정될 것입니다.
클론 크기는 NOTUM에 양성인 토굴 둘레의 비율로 정량화됩니다(8의 일부, 1:8에서 8:8).
전체 크립트가 NOTUM(8:8)에 대해 양성이면 이 크립트가 고정됩니다(크립트 고정)(12).
이것은 고정 소낭의 비율뿐만 아니라 시점당 각 환자에 대한 평균 클론 크기 분포를 초래합니다.
리튬카보네이트 치료 전, 도중 및 후에 클론 크기 분포의 차이를 분석함으로써 우리는 리튬카보네이트 치료 중 평균 클론 크기가 50% 감소하고 선와 고정이 50% 감소하는 것을 관찰하는 것을 목표로 합니다.
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0월, 6월, 12월, 18월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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용종의 수와 크기의 변화(용종 부담으로 정의됨)
기간: 0월, 6월, 12월, 18월
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폴립 부하를 평가하고 생검을 수행하기 위해 전체 대장 내시경 검사를 수행합니다.
대장 내시경 검사 동안 BBPS는 각 분절 및 맹장 삽관에 대해 2여야 합니다.
선종 부담은 6개의 결장직장 분절: 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, 구불 결장 및 직장(후굴 포함) 각각에서 선종의 수와 크기(생검 겸자를 사용하여 추정)를 추정하여 평가할 것입니다.
용종의 크기는 1-2mm, 3-5mm, 6-10mm, >10mm의 그룹으로 나뉩니다.
크기당 숫자는 결과 측정 '폴립부하'에 합산됩니다.
표준 백색광 내시경(WLE)이 사용됩니다. NBI는 내시경 의사의 재량에 따라 사용됩니다.
모든 대장내시경 검사에 대해 비디오 녹화가 이루어집니다(WLE만 사용).
각 참가자의 비디오 4개는 2명의 독립적인 전문 내시경 전문의가 무작위 순서로 검토하여 선종 부담을 평가합니다.
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0월, 6월, 12월, 18월
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환자는 리튬 부작용 설문지를 사용하여 탄산 리튬의 부작용을 보고했습니다.
기간: 0월, 6월(22일), 9월
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0월, 6월(22일), 9월
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보고된 부작용, 신체 검사 및 검사 결과를 분석하여 안전성 결과.
기간: 기준선 및 6개월마다(내시경 시) 신체 검사(활력 징후 포함). 인터뷰: 0개월, 3개월, 6개월, 7개월, 9개월, 11개월, 12개월, 15개월, 18개월, 19개월. 실험실 테스트는 기준선에서 수행됩니다.
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기준선 및 6개월마다(내시경 시) 신체 검사(활력 징후 포함). 인터뷰: 0개월, 3개월, 6개월, 7개월, 9개월, 11개월, 12개월, 15개월, 18개월, 19개월. 실험실 테스트는 기준선에서 수행됩니다.
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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하루 커피 잔 수(디카페인 커피는 포함되지 않음)
기간: 0개월, 3개월, 6개월, 7개월, 9개월, 11개월, 12개월, 15개월, 18개월
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다이어트 다이어리를 이용하여
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0개월, 3개월, 6개월, 7개월, 9개월, 11개월, 12개월, 15개월, 18개월
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심황 사용(하루 그램)
기간: 0개월, 3개월, 6개월, 7개월, 9개월, 11개월, 12개월, 15개월, 18개월
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다이어트 다이어리를 이용하여
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0개월, 3개월, 6개월, 7개월, 9개월, 11개월, 12개월, 15개월, 18개월
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일일 어유 캡슐 수(mg 단위의 에이코사펜타엔산 양)
기간: 0개월, 3개월, 6개월, 7개월, 9개월, 11개월, 12개월, 15개월, 18개월
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다이어트 다이어리를 이용하여
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0개월, 3개월, 6개월, 7개월, 9개월, 11개월, 12개월, 15개월, 18개월
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흡연력(예인 경우) 팩년 수
기간: 월 0
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월 0
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- van Neerven SM, de Groot NE, Nijman LE, Scicluna BP, van Driel MS, Lecca MC, Warmerdam DO, Kakkar V, Moreno LF, Vieira Braga FA, Sanches DR, Ramesh P, Ten Hoorn S, Aelvoet AS, van Boxel MF, Koens L, Krawczyk PM, Koster J, Dekker E, Medema JP, Winton DJ, Bijlsma MF, Morrissey E, Leveille N, Vermeulen L. Apc-mutant cells act as supercompetitors in intestinal tumour initiation. Nature. 2021 Jun;594(7863):436-441. doi: 10.1038/s41586-021-03558-4. Epub 2021 Jun 2.
- Linssen JDG, van Neerven SM, Aelvoet AS, Elbers CC, Vermeulen L, Dekker E. The CHAMP-study: the CHemopreventive effect of lithium in familial AdenoMatous Polyposis; study protocol of a phase II trial. BMC Gastroenterol. 2022 Aug 12;22(1):383. doi: 10.1186/s12876-022-02442-3.
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미국 FDA 규제 의약품 연구
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