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Die CHAMP-Studie: The CHemopreventive Effect of Lithium in Familial AdenoMatous Polyposis (Lithium in FAP)

22. Juni 2022 aktualisiert von: Prof. Evelien Dekker, MD, PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Die chemopräventive Wirkung von Lithium auf die Entwicklung von Adenomen bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP); eine Pilot Studie

Begründung: Das Syndrom der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) ist durch die Entwicklung zahlreicher kolorektaler Polypen gekennzeichnet. Unbehandelt haben diese Patienten eine fast 100-prozentige Chance, in jungen Jahren Darmkrebs (CRC) zu entwickeln. Daher empfehlen Leitlinien eine prophylaktische Kolektomie im frühen Erwachsenenalter. Selbst nach einer Kolektomie entwickeln die meisten Patienten Adenome im retinierten Rektum oder in der Ileoanaltasche, die eine weitere endoskopische Überwachung erfordern. In einer kürzlich durchgeführten Studie an Mausmodellen wurde eine chemopräventive Wirkung von Lithium auf die Ausbreitung von Apc-mutierten Zellen in den Krypten normaler Darmschleimhaut beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Bildung von Polypen verhindert werden kann. Lithium wird zur Behandlung von Patienten mit bipolaren Störungen verwendet, wurde jedoch nie bei Patienten mit FAP mit dem Ziel untersucht, die Polypenlast zu reduzieren. Wir gehen davon aus, dass Lithium die Ausbreitung von APC-mutierten Zellen innerhalb der Krypta normaler Darmschleimhaut reduzieren könnte, was möglicherweise die Polypenlast bei Patienten mit FAP reduziert.

Ziel: Das Ziel dieser Studie ist es, die Wirkung von niedrig dosiertem Lithium auf die Stammzelldynamik, die Anzahl und Größe von Polypen zu untersuchen und die Sicherheitsergebnisse dieses Medikaments bei FAP-Patienten zu bewerten.

Studiendesign: Eine prospektive einarmige Pilotstudie der Phase II mit einer Dauer von 18 Monaten. Das Medikament wird zwischen dem 6. und 12. Monat verabreicht.

Studienpopulation: Zwölf Patienten mit FAP im Alter zwischen 18 und 35 Jahren, die sich (noch) keiner Kolektomie unterzogen haben, eine genetisch bestätigte APC-Mutation und eine Familienanamnese mit einem klassischen FAP-Phänotyp haben.

Intervention: Alle Patienten werden sechs Monate lang mit einer oralen Dosis von 300 mg Lithium pro Tag behandelt, wodurch ein therapeutischer Serumspiegel zwischen 0,2 und 0,4 erreicht wird mmol/l.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Der Hauptergebnisparameter ist die Wirkung von Lithium auf die Ausbreitung von APC-Mutantenzellen innerhalb von Darmkrypten im Laufe der Zeit durch die Verwendung eines APC-spezifischen Markers NOTUM (eine Signifikanzreduzierung von fixierten Krypten und eine Reduzierung der Größe von fixierten Klonen um 50 % ).

Art und Umfang der mit Teilnahme, Nutzen und Gruppenzugehörigkeit verbundenen Belastungen und Risiken: Eine körperliche Untersuchung und eine Endoskopie mit Biopsien werden zu Studienbeginn und alle sechs Monate (insgesamt vier) durchgeführt. Labortests werden zu Studienbeginn und alle zwei Monate während der Lithiumbehandlung durchgeführt. Die Patienten werden telefonisch befragt und Fragebögen zu den Nebenwirkungen von Lithium werden zu Studienbeginn und während der Lithiumbehandlung eingeholt. Die Lithiumserumspiegel werden an Tag 12 und 22 nach Beginn der Studienmedikation (in Monat 6) gemessen. Wenn der therapeutische Bereich erreicht ist, werden monatlich Serumspiegeltests durchgeführt. Zu den relevantesten Nebenwirkungen, die möglicherweise auftreten könnten, gehören Polyurie, Hyperparathyreoidismus und Hypothyreose. Die meisten Nebenwirkungen sind dosisabhängig und werden regelmäßig überwacht. Patienten mit FAP könnten möglicherweise von einer chemopräventiven Therapie wie Lithium profitieren, um invasive Arten von Operationen zu verschieben oder sogar zu vermeiden.

Studienübersicht

Status

Anmeldung auf Einladung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Für diese Studie wurde eine Überwachung vom Clinical Monitoring Center (CMC) angefordert. Nach Genehmigung durch das METC wird ein Aufnahmebesuch zur Überwachung geplant, um einen Überwachungsplan aufzustellen.

In dieser Studie findet keine Randomisierung statt, jeder Teilnehmer erhält die gleiche Behandlung.

Alle Kryptanalysedaten und Adenomzählungen werden blind bewertet.

Die Patienten werden aus der großen Kohorte von FAP-Patienten in der Klinik für erblichen GI-Krebs am Amsterdamer UMC rekrutiert. Vor ihrer routinemäßigen Überwachungskoloskopie werden die Patienten von einem Mitglied des Studienteams zur Teilnahme eingeladen. Insgesamt werden 12 Patienten in diese Studie eingeschlossen.

Adenomatöses Gewebe, das im Rahmen der Routineversorgung endoskopisch entnommen wird, wird gemäß den Vorschriften der Abteilung für Pathologie im AMC gelagert. Endoskopisch gesammelte normale Darmschleimhaut, als Teil von Studienmaterial, um z. B. die NOTUM-Verteilungsgröße zu bestimmen, wird im Zentrum für Experimentelle und Molekulare Medizin (CEMM) analysiert. Quelldokumente und CRFs werden vom Projektleiter für 15 Jahre nach Abschluss der Studie aufbewahrt. Gesammelte Proben werden 5 Jahre aufbewahrt. Im Falle einer informierten Zustimmung zur Teilnahme an einer Biobank werden die Proben 15 Jahre lang aufbewahrt. Die Daten der Probanden werden in der Reihenfolge der Teilnahme kodiert. Der Code und die Daten werden an verschiedenen Orten gespeichert. Der Code ist nur für die Ermittler sichtbar. Qualifizierte Behörden können Einblick in den Code und die Daten erhalten, jedoch nur in Begleitung der Ermittler. Einwilligungserklärungen werden in separaten Dateien aufbewahrt, um die Datensicherheit zu gewährleisten. Der Umgang mit personenbezogenen Daten erfolgt gemäß dem niederländischen Datenschutzgesetz.

Da diese Studie noch nicht an Menschen mit FAP durchgeführt wurde, handelt es sich bei dieser Studie um eine Pilotstudie. Wir glauben, dass eine Anzahl von 12 Patienten für den explorativen Zweck dieser Studie ausreichend ist. Durch die Durchführung einer paarweisen Analyse wird der Effekt der Variation zwischen Individuen reduziert, und wir erwarten eine ausreichende Leistung, um signifikante Ergebnisse zu erzielen. Um eine Reduzierung von 50 % zu erkennen (Power stat. 80 %, p = 0,05) in der Fitness von APC-mutierten Zellen, müssen wir die Größen von APC-mutierten Klonen innerhalb von 11 teilweise besiedelten Krypten analysieren. Um ausreichend Material zu gewährleisten, benötigen wir 840 Krypten pro Patient und Zeitpunkt. Eine typische Biopsie ergibt 100-250 Krypten, daher führen wir insgesamt 12 Biopsien (2 Biopsien pro Segment, 6 Segmente) pro Patient und Zeitpunkt durch. Auf diese Weise werden genügend Daten gewonnen, um die Studienhypothese zu bestätigen oder zu widerlegen.

Probanden, die nach Beginn der Behandlung mit Lithiumcarbonat aus der Studie ausscheiden, werden nicht ersetzt.

Zur Beschreibung der Studienpopulation, der Ausgangsmerkmale und der Veränderungen der Ergebnisparameter während der Nachbeobachtung werden in dieser Studie deskriptive Statistiken verwendet. Für diese Analysen wird SPSS für Windows-Software (Chicago, IL, USA) Version 26.0 verwendet. Wenn andere statistische Analysen verwendet werden, wird dies in der Studienarbeit erwähnt.

Die Primäranalyse für den primären Ergebnisparameter erfolgt durch Analysieren der Daten unter Verwendung des zweiseitigen Student-t-Tests. wird aufgeführt. Die Grenze für die statistische Signifikanz wird bei p < 0,05 mit einem Konfidenzintervall von 95 % festgelegt.

Deskriptive Statistiken werden verwendet, um die Änderungen der Ergebnismaße während der Nachsorge zu beschreiben.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

12

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Niederlande
    • Noord-Holland
      • Amsterdam, Noord-Holland, Niederlande, 1105AZ
        • Academic Medical Centre

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 35 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen alle folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

  • Alter zwischen 18 und 35 Jahren;

  • Bestätigte APC-Keimbahnmutation und eines der folgenden:

    • Mindestens 100 kolorektale Adenome
    • Mindestens 50 kolorektale Adenome und eine positive Familienanamnese eines klassischen FAP-Phänotyps (> 100 kolorektale Adenome);
  • Intakter Dickdarm;
  • Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, eine informierte Zustimmung zur Teilnahme zu geben.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

  • Teilnahme an einer anderen klinischen Interventionsstudie; Beobachtungsstudien akzeptiert;
  • Lithiumkonsum vor Teilnahme an der Studie;
  • Schwangerschaft, Stillzeit oder Nichtanwendung von Antiempfängnisverhütungsmitteln;
  • Keine normale Darmschleimhaut für eine normale Gewebebiopsie übrig;
  • Indikation zur Kolektomie innerhalb von 2 Jahren;
  • Bekannte Nierenfunktionsstörung, definiert als GFR < 60 ml/min;
  • Bekannte schwere Herzerkrankung;
  • Bekannte schwere Hirnverletzung;
  • Hypothyreose;
  • Hyponatriämie, definiert als Na < 130 mmol/L;
  • Positive Familienanamnese des Brugada-Syndroms
  • Komedikation, die für Wechselwirkungen mit Lithium bekannt ist
  • Regelmäßige NSAID-Anwendung (definiert als mehr als zweimal pro Woche für 4 aufeinanderfolgende Wochen) innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn;
  • Verwendung von immunsuppressiven oder entzündungshemmenden Medikamenten innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn;
  • Verwendung einer anderen FAP-gerichteten medikamentösen Therapie innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn (Verwendung alternativer Nahrungsergänzungsmittel, z. Kurkuma oder Fischöl müssen im Fragebogen vermerkt werden).

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Verhütung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Studienpopulation
Jeder Patient erhält eine Behandlung mit: Lithiumcarbonat 300 mg täglich als orale Tablette für sechs Monate. Es wird keine Kontrollgruppe aufgenommen, da der Patient in der Nichtbehandlungsphase seine eigene Kontrolle darstellt.
Arzneimittel: Lithiumcarbonat
Den Patienten wird Lithiumcarbonat in Form einer oralen Tablette mit 300 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 6 Monaten verabreicht. Die Anfangsdosis beträgt 200 mg für die ersten 5 Tage, die Dosis wird dann auf 300 mg erhöht. Um unerwünschte Ereignisse und Nebenwirkungen zu begrenzen, wird die niedrigste wirksame Dosis verabreicht. Der Lithium-Zielspiegel im Serum beträgt 0,20 - 0,40 mmol/l und wird durch regelmäßige Lithiumspiegeltests aufrechterhalten.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung der Klongrößenverteilung positiv für NOTUM.
Zeitfenster: Monat 0, Monat 6, Monat 12, Monat 18
Für jeden Patienten werden Krypten aus normalen Gewebebiopsien durch Koloskopie entnommen. Die APC-Mutanten-Stammzelldynamik wird bestimmt, indem die Ausbreitung der APC-Mutantenzellen unter Verwendung der spezifischen Expression von NOTUM durch RNAscope (in situ-Hybridisierung) verfolgt wird. Klongrößen werden als für NOTUM positive Proportionen des Kryptenumfangs (in Achterteilen, 1:8 bis 8:8) quantifiziert. Wenn eine ganze Krypta für NOTUM (8:8) positiv ist, wird diese Krypta fixiert (Kryptafixierung) (12). Daraus ergibt sich für jeden Patienten pro Zeitpunkt eine durchschnittliche Klongrößenverteilung sowie der Anteil fixierter Krypten. Durch die Analyse der Unterschiede in der Klongrößenverteilung vor, während und nach der Lithiumcarbonatbehandlung zielen wir darauf ab, eine relative Verringerung der durchschnittlichen Klongröße von 50 % während der Lithiumcarbonatbehandlung sowie eine Verringerung der Kryptenfixierung von 50 % zu beobachten.
Monat 0, Monat 6, Monat 12, Monat 18

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung der Anzahl und Größe der Polypen (definiert als Polypenlast)
Zeitfenster: Monat 0, Monat 6, Monat 12, Monat 18
Eine vollständige Koloskopie wird durchgeführt, um die Polypenbelastung zu beurteilen und Biopsien zu entnehmen. Während der Koloskopie sollte BBPS 2 für jedes Segment betragen und eine zökale Intubation erreicht werden. Die Adenombelastung wird durch Schätzung der Anzahl und Größe (geschätzt unter Verwendung einer Biopsiezange) von Adenomen in jedem der 6 kolorektalen Segmente bewertet: Blinddarm, aufsteigender Dickdarm, Querdarm, absteigender Dickdarm, Sigma und Rektum (einschließlich Retroflexion). Die Größe der Polypen wird in Gruppen von 1-2 mm, 3-5 mm, 6-10 mm, > 10 mm eingeteilt. Die Anzahl pro Größe wird zum Ergebnismaß „Polypburden“ addiert. Standard-Weißlicht-Endoskopie (WLE) wird verwendet; NBI wird nach Ermessen des Endoskopikers verwendet. Bei allen Koloskopien werden Videoaufnahmen gemacht (nur mit WLE). Alle vier Videos jedes Teilnehmers werden von zwei unabhängigen Endoskopikern in zufälliger Reihenfolge überprüft, um die Adenomlast zu bewerten.
Monat 0, Monat 6, Monat 12, Monat 18
Der Patient berichtete über die Nebenwirkungen von Lithiumcarbonat anhand eines Lithium-Nebenwirkungsfragebogens
Zeitfenster: Monat 0, Monat 6 (Tag 22), Monat 9
Monat 0, Monat 6 (Tag 22), Monat 9
Sicherheitsergebnisse durch Analyse gemeldeter unerwünschter Ereignisse, körperlicher Untersuchung und Laborbefunde.
Zeitfenster: Körperliche Untersuchung (einschließlich Vitalfunktionen) zu Studienbeginn und alle sechs Monate (zum Zeitpunkt der Endoskopie). Befragung: Monat 0, Monat 3, Monat 6, Monat 7, Monat 9, Monat 11, Monat 12, Monat 15, Monat 18, Monat 19. Labortests werden zu Studienbeginn durchgeführt
Körperliche Untersuchung (einschließlich Vitalfunktionen) zu Studienbeginn und alle sechs Monate (zum Zeitpunkt der Endoskopie). Befragung: Monat 0, Monat 3, Monat 6, Monat 7, Monat 9, Monat 11, Monat 12, Monat 15, Monat 18, Monat 19. Labortests werden zu Studienbeginn durchgeführt

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl Tassen Kaffee pro Tag (koffeinfreier Kaffee nicht inbegriffen)
Zeitfenster: Monat 0, Monat 3, Monat 6, Monat 7, Monat 9, Monat 11, Monat 12, Monat 15, Monat 18
Durch die Verwendung eines Ernährungstagebuchs
Monat 0, Monat 3, Monat 6, Monat 7, Monat 9, Monat 11, Monat 12, Monat 15, Monat 18
Verwendung von Kurkuma (Gramm pro Tag)
Zeitfenster: Monat 0, Monat 3, Monat 6, Monat 7, Monat 9, Monat 11, Monat 12, Monat 15, Monat 18
Durch die Verwendung eines Ernährungstagebuchs
Monat 0, Monat 3, Monat 6, Monat 7, Monat 9, Monat 11, Monat 12, Monat 15, Monat 18
Anzahl der Fischölkapseln pro Tag (Menge an Eicosapentaensäure in mg)
Zeitfenster: Monat 0, Monat 3, Monat 6, Monat 7, Monat 9, Monat 11, Monat 12, Monat 15, Monat 18
Durch die Verwendung eines Ernährungstagebuchs
Monat 0, Monat 3, Monat 6, Monat 7, Monat 9, Monat 11, Monat 12, Monat 15, Monat 18
Vorgeschichte des Rauchens, wenn ja, Anzahl der Packungsjahre
Zeitfenster: Monat 0
Monat 0

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

2. Juni 2022

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

30. April 2025

Studienabschluss (Voraussichtlich)

30. April 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

25. Mai 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

1. Juni 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

2. Juni 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

27. Juni 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

22. Juni 2022

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NL80308.018.22

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

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Unentschieden

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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