Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование CHAMP: химиопрофилактический эффект лития при семейном аденоматозном полипозе (Lithium in FAP)

3 октября 2024 г. обновлено: Prof. Evelien Dekker, MD, PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Химиопрофилактическое действие лития на развитие аденомы у больных семейным аденоматозным полипозом (САП); пилотное исследование

Обоснование: Синдром семейного аденоматозного полипоза (САП) характеризуется развитием многочисленных колоректальных полипов. Если не лечить, у этих пациентов почти 100% вероятность развития колоректального рака (КРР) в молодом возрасте. Поэтому руководства рекомендуют профилактическую колэктомию в раннем взрослом возрасте. Даже после колэктомии у большинства пациентов разовьются аденомы в оставшейся прямой кишке или подвздошно-анальном мешке, требующие дальнейшего эндоскопического наблюдения. В недавнем исследовании на мышах наблюдалось химиопрофилактическое действие лития на распространение мутантных клеток Apc в криптах нормальной слизистой оболочки кишечника, что свидетельствует о возможности предотвращения образования полипов. Литий используется для лечения пациентов с биполярными расстройствами, но никогда не изучался у пациентов с САП с целью уменьшения количества полипов. Мы предполагаем, что литий может уменьшить распространение мутировавших клеток APC в крипте нормальной слизистой оболочки кишечника, потенциально снижая количество полипов у пациентов с FAP.

Цель: Целью данного исследования является изучение влияния малых доз лития на динамику стволовых клеток, количество и размер полипов, а также оценка результатов безопасности этого препарата у пациентов с САП.

Дизайн исследования: проспективная фаза II пилотного исследования с одной группой продолжительностью 18 месяцев. Препарат будет вводиться между 6 и 12 месяцами.

Исследуемая популяция: 12 пациентов с САП в возрасте от 18 до 35 лет, не перенесших колэктомию (пока), с генетически подтвержденной мутацией APC и семейным анамнезом с классическим фенотипом САП.

Вмешательство: все пациенты будут получать литий перорально в дозе 300 мг в день в течение шести месяцев, достигая терапевтического уровня в сыворотке между 0,2-0,4 ммоль/л.

Основные параметры исследования/конечные точки: основным параметром результата является влияние лития на распространение мутантных клеток APC в кишечных криптах с течением времени с использованием специфического для APC маркера NOTUM (значительное уменьшение количества фиксированных крипт и уменьшение размера фиксированного клона на 50 %). ).

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, пользой и принадлежностью к группе: медицинский осмотр и эндоскопия с биопсией будут проводиться на исходном уровне и каждые шесть месяцев (всего четыре). Лабораторные анализы будут проводиться на исходном уровне и каждые два месяца во время лечения литием. Пациенты будут опрошены по телефону, и анкеты о побочных эффектах лития будут получены на исходном уровне и во время лечения литием. Уровни лития в сыворотке будут измеряться на 12-й и 22-й день после начала приема исследуемого препарата (через 6 месяцев). Когда терапевтический диапазон будет достигнут, анализ уровня в сыворотке будет проводиться каждый месяц. Наиболее значимые побочные эффекты, которые могут возникнуть, включают полиурию, гиперпаратиреоз и гипотиреоз. Большинство побочных эффектов зависят от дозы и подлежат регулярному контролю. Пациенты с FAP потенциально могут получить пользу от химиопрофилактической терапии, такой как литий, чтобы отложить или даже избежать инвазивных типов хирургии.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Для этого исследования мониторинг был запрошен в Центре клинического мониторинга (CMC). После одобрения METC будет запланирован контрольный визит для составления плана мониторинга.

В этом исследовании не будет рандомизации, каждому участнику будет назначено одинаковое лечение.

Все данные анализа крипт и количество аденом будут оцениваться вслепую.

Пациенты будут набраны из большой когорты пациентов с FAP в клинике наследственного рака желудочно-кишечного тракта в UMC Амстердама. Перед обычной контрольной колоноскопией пациенты будут приглашены для участия членом исследовательской группы. Всего в исследование будет включено 12 пациентов.

Аденоматозная ткань, собранная эндоскопически в рамках планового ухода, будет храниться в соответствии с правилами отделения патологии в АМЦ. Нормальная слизистая оболочка кишечника, собранная эндоскопически, как часть исследовательского материала для оценки размера распределения NOTUM, например, будет проанализирована в Центре экспериментальной и молекулярной медицины (CEMM). Исходные документы и CRF будут храниться руководителем проекта в течение 15 лет после закрытия испытания. Собранные образцы будут храниться в течение 5 лет. В случае получения информированного согласия на участие в биобанке образцы будут храниться 15 лет. Данные субъектов будут закодированы в порядке участия. Код и данные хранятся в разных местах. Код могут увидеть только следователи. Квалифицированные специалисты могут получить представление о коде и данных, но только в сопровождении следователей. Формы информированного согласия хранятся в отдельных файлах для обеспечения безопасности данных. Обработка персональных данных будет осуществляться в соответствии с Законом Нидерландов о защите персональных данных.

Поскольку это исследование еще не проводилось у людей с FAP, это исследование будет пилотным. Мы считаем, что для исследовательской цели этого исследования достаточно 12 пациентов. Выполняя парный анализ, эффект вариации между людьми будет уменьшен, и мы ожидаем достаточной мощности для получения значительных результатов. Чтобы обнаружить снижение на 50% (мощность стат. 80%, p=0,05) в приспособленности клеток APC-мутанта, нам необходимо проанализировать размеры клонов APC-мутанта в пределах 11 частично заселенных крипт. Чтобы обеспечить достаточное количество материала, нам нужно 840 склепов на пациента в каждый момент времени. Типичная биопсия дает 100-250 крипт, поэтому мы будем выполнять всего 12 биопсий (2 биопсии на сегмент, 6 сегментов) на пациента в момент времени. Таким образом, будет получено достаточно данных для подтверждения или опровержения гипотезы исследования.

Субъекты, вышедшие из испытания после начала приема карбоната лития, не будут заменены.

Для описания исследуемой популяции, исходных характеристик и изменений исходных параметров во время последующего наблюдения в этом исследовании будет использоваться описательная статистика. Для этих анализов будет использоваться программное обеспечение SPSS для Windows (Чикаго, Иллинойс, США) версии 26.0. Если будет использоваться другой статистический анализ, это будет упомянуто в исследовательском документе.

Первичный анализ параметра основного результата будет выполнен путем анализа данных с использованием двустороннего t-критерия Стьюдента. будет выполнено. Предел статистической значимости будет установлен при p < 0,05 с доверительным интервалом 95%.

Описательная статистика будет использоваться для описания изменений в показателях результатов во время последующего наблюдения.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

12

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Нидерланды
    • Noord-Holland
      • Amsterdam, Noord-Holland, Нидерланды, 1105AZ
        • Academic Medical Centre

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 35 лет (Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям для включения в исследование:

  • Возраст от 18 до 35 лет;

  • Подтвержденная мутация зародышевой линии APC и один из следующих признаков:

    • Минимум 100 колоректальных аденом
    • Минимум 50 колоректальных аденом и положительный семейный анамнез классического фенотипа FAP (> 100 колоректальных аденом);
  • неповрежденная толстая кишка;
  • Участник желает и может дать информированное согласие на участие.

Критерий исключения:

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в этом исследовании:

  • Участие в любом другом клиническом интервенционном исследовании; приняты наблюдательные испытания;
  • Использование лития до участия в исследовании;
  • Беременность, кормление грудью или отсутствие применения противозачаточных средств;
  • Для биопсии нормальной ткани не осталось нормальной слизистой оболочки кишечника;
  • Показания к колэктомии в течение 2 лет;
  • известная почечная недостаточность, определяемая как СКФ < 60 мл/мин;
  • Известное тяжелое сердечное расстройство;
  • известная тяжелая черепно-мозговая травма;
  • гипотиреоз;
  • Гипонатриемия, определяемая как Na < 130 ммоль/л;
  • Положительный семейный анамнез синдрома Бругада
  • Сопутствующее лекарство, известное взаимодействием с литием
  • Регулярное использование НПВП (определяемое как более двух раз в неделю в течение 4 недель подряд) в течение 3 месяцев до исходного уровня;
  • Использование иммунодепрессантов или противовоспалительных препаратов в течение 3 месяцев до исходного уровня;
  • Использование любой другой лекарственной терапии, направленной на FAP, в течение 3 месяцев до исходного уровня (использование любых альтернативных добавок, например, куркума или рыбий жир должны быть отмечены в анкете).

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Профилактика
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Исследуемая популяция
Каждый пациент будет получать лечение: литийкарбонат 300 мг в день в пероральных таблетках в течение шести месяцев. Контрольная группа не будет включена, поскольку пациенты представляют собой собственный контроль на этапе отсутствия лечения.
Лекарство: Карбонат лития
Пациентам будет вводиться карбонат лития перорально по 300 мг один раз в день в течение 6 месяцев. Начальная доза составляет 200 мг в течение первых 5 дней, затем доза увеличивается до 300 мг. Для ограничения нежелательных явлений и побочных эффектов будет вводиться самая низкая эффективная доза. Целевой уровень лития в сыворотке крови составляет 0,20–0,40 ммоль/л, и он будет поддерживаться регулярным определением уровня лития.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Положительное изменение в распределении размеров клонов для NOTUM.
Временное ограничение: Месяц 0, Месяц 6, Месяц 12, Месяц 18
Для каждого пациента крипты будут извлечены из биопсии нормальной ткани с помощью колоноскопии. Динамика мутантных стволовых клеток APC будет определяться путем отслеживания распространения мутантных клеток APC с использованием специфической экспрессии NOTUM с помощью РНКоскопа (гибридизация in situ). Размеры клонов будут количественно определены как пропорции окружности склепа, положительные для NOTUM (в частях по восемь, от 1:8 до 8:8). Когда вся крипта положительна для NOTUM (8:8), эта крипта фиксируется (фиксация крипты) (12). Это приведет к среднему распределению размера клона для каждого пациента в момент времени, а также к доле фиксированных крипт. Анализируя различия в распределении размеров клонов до, во время и после обработки карбонатом лития, мы стремимся наблюдать относительное уменьшение среднего размера клонов на 50% во время обработки карбонатом лития, а также снижение фиксации крипт на 50%.
Месяц 0, Месяц 6, Месяц 12, Месяц 18

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение количества и размера полипов (определяется как количество полипов)
Временное ограничение: Месяц 0, Месяц 6, Месяц 12, Месяц 18
Будет проведена полная колоноскопия для оценки полипов и взятия биопсии. Во время колоноскопии BBPS должно быть 2 для каждого сегмента и достигнута интубация слепой кишки. Бремя аденомы будет оцениваться путем оценки количества и размера (оцениваемых с помощью щипцов для биопсии) аденом в каждом из 6 колоректальных сегментов: слепой кишке, восходящей ободочной кишке, поперечной ободочной кишке, нисходящей ободочной кишке, сигмовидной и прямой кишке (включая ретрофлексию). Размер полипов делится на группы 1-2 мм, 3-5 мм, 6-10 мм, >10 мм. Количество на размер добавляется к конечному показателю «полипнагрузка». Будет использоваться стандартная эндоскопия в белом свете (WLE); NBI используется по усмотрению эндоскописта. Видеозаписи будут сделаны для всех колоноскопий (только с использованием WLE). Все четыре видео каждого участника будут рассмотрены двумя отдельными независимыми экспертами-эндоскопистами в произвольном порядке для оценки бремени аденомы.
Месяц 0, Месяц 6, Месяц 12, Месяц 18
Пациент сообщил о побочных эффектах карбоната лития, используя опросник побочных эффектов лития.
Временное ограничение: Месяц 0, Месяц 6 (день 22), Месяц 9
Месяц 0, Месяц 6 (день 22), Месяц 9
Результаты безопасности путем анализа зарегистрированных нежелательных явлений, физического осмотра и результатов лабораторных исследований.
Временное ограничение: Физикальное обследование (включая основные показатели жизнедеятельности) в начале исследования и каждые шесть месяцев (во время эндоскопии). Опрос: месяц 0, месяц 3, месяц 6, месяц 7, месяц 9, месяц 11, месяц 12, месяц 15, месяц 18, месяц 19. Лабораторные исследования будут проводиться на исходном уровне.
Физикальное обследование (включая основные показатели жизнедеятельности) в начале исследования и каждые шесть месяцев (во время эндоскопии). Опрос: месяц 0, месяц 3, месяц 6, месяц 7, месяц 9, месяц 11, месяц 12, месяц 15, месяц 18, месяц 19. Лабораторные исследования будут проводиться на исходном уровне.

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество чашек кофе в день (без кофеина)
Временное ограничение: месяц 0, месяц 3, месяц 6, месяц 7, месяц 9, месяц 11, месяц 12, месяц 15, месяц 18
С помощью диетического дневника
месяц 0, месяц 3, месяц 6, месяц 7, месяц 9, месяц 11, месяц 12, месяц 15, месяц 18
Использование куркумы (грамм в день)
Временное ограничение: месяц 0, месяц 3, месяц 6, месяц 7, месяц 9, месяц 11, месяц 12, месяц 15, месяц 18
С помощью диетического дневника
месяц 0, месяц 3, месяц 6, месяц 7, месяц 9, месяц 11, месяц 12, месяц 15, месяц 18
Количество капсул рыбьего жира в день (количество эйкозапентаеновой кислоты в мг)
Временное ограничение: месяц 0, месяц 3, месяц 6, месяц 7, месяц 9, месяц 11, месяц 12, месяц 15, месяц 18
С помощью диетического дневника
месяц 0, месяц 3, месяц 6, месяц 7, месяц 9, месяц 11, месяц 12, месяц 15, месяц 18
Курение в анамнезе, если да, количество пачек в годах
Временное ограничение: Месяц 0
Месяц 0

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

2 июня 2022 г.

Первичное завершение (Действительный)

30 сентября 2024 г.

Завершение исследования (Действительный)

30 сентября 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

25 мая 2022 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

1 июня 2022 г.

Первый опубликованный (Действительный)

2 июня 2022 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

4 октября 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

3 октября 2024 г.

Последняя проверка

1 октября 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • NL80308.018.22

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕ РЕШЕНО

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться