Phase 2a pour évaluer le PL-8177 chez des sujets atteints de colite ulcéreuse (CU) active (PL8177-205)

Critère d'intégration:

• Âge ≥18 à ≤75 ans au moment du dépistage.
• A des antécédents de diagnostic de CU au moins 6 mois avant le dépistage.
• A une UC active définie comme un sous-score endoscopique Mayo modifié ≥ 2 lors de la sigmoïdoscopie de dépistage et une calprotectine fécale > 250 mcg/g.
• Présente des signes de maladie endoscopique s'étendant jusqu'à au moins 5 cm en amont de la marge anale et une atteinte minimale d'au moins 50 % du segment colique macroscopiquement le plus affecté, c'est-à-dire qu'en cas de proctite, au moins 50 % du rectum doit être impliqué, en cas de colite du côté gauche, au moins 50 % du rectum ou du côlon sigmoïde doivent être atteints, etc. Cela sera confirmé par un lecteur central.

• Intolérance démontrée, absence de réponse ou réponse inadéquate aux aminosalicylates, et naïf aux anti-TNF ou à d'autres thérapies biologiques et/ou à petites molécules. Si vous recevez actuellement du 5-ASA, la durée et la dose avant l'endoscopie de dépistage doivent être telles que spécifiées ci-dessous, et une dose stable doit être maintenue tout au long de l'essai en double aveugle :

  • 5-aminosalicylates (5-ASA) (par exemple, mésalamine, sulfasalazine, olsalazine, balsalazide) pendant ≥ 4 semaines avec une dose stable pendant ≥ 3 semaines avant l'endoscopie de dépistage.

• S'il a récemment reçu l'un des traitements suivants, il doit avoir interrompu comme indiqué ci-dessous :

  • Si le 5-ASA a été récemment arrêté, il doit avoir été arrêté pendant ≥ 3 semaines avant l'endoscopie de dépistage.
  • Si une thiopurine a été récemment arrêtée, elle doit avoir été arrêtée pendant ≥ 4 semaines avant l'endoscopie de dépistage.
  • Les corticostéroïdes oraux doivent avoir été arrêtés pendant ≥ 4 semaines avant l'endoscopie de dépistage.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif au jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude.

• Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 1 forme de contraception hautement efficace pendant la participation à l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, à moins que le patient ou son partenaire ne soit stérilisé chirurgicalement, ou que le patient accepte de s'abstenir de rapports sexuels.

  • Les méthodes de contraception très efficaces dans cette étude comprennent le dispositif intra-utérin, les contraceptifs hormonaux (oraux, patchs, injectables à longue durée d'action, implants). Remarque : Les contraceptifs hormonaux oraux doivent être combinés œstrogènes et progestérone. Si un contraceptif oral à base de progestérone seule est utilisé, une deuxième méthode de contraception doit également être utilisée.
  • La post-ménopause est définie comme une absence de règles pendant ≥ 12 mois avant le dépistage, confirmée par une FSH sérique > 25 UI au dépistage.
• A fourni son consentement éclairé avant le début de toute activité / procédure spécifique à l'étude.
• Comprend et est disposé et capable de se conformer aux exigences de l'étude, y compris le calendrier des événements et des visites de suivi.

Critère d'exclusion:

• Toute condition, découverte physique, anomalie de laboratoire ou d'ECG qui, de l'avis de l'investigateur, pose un risque pour la sécurité, empêchera le patient de terminer l'étude, interférera avec l'interprétation des résultats de l'étude ou pourrait entraîner l'arrêt de l'étude. porter préjudice au patient.
• A une colite fulminante, un mégacôlon toxique, une colite microscopique, des antécédents de dysplasie colique associée à la colite, un ulcère peptique actif, une dysplasie cervicale ou une cholangite sclérosante primitive.
• Antécédents de maladie de Crohn ou de colite indéterminée, ou présence ou antécédents d'une fistule compatible avec la maladie de Crohn.
• Présence d'iléostomie ou de colostomie, ou antécédents de résection antérieure du côlon.
• Présence de polypes coliques adénomateux qui n'ont pas été enlevés.
• Selles positives pour C. difficile, pathogènes entériques (Salmonella, Shigella, Campylobacter), ou ovules et parasites dans les 28 jours suivant le dépistage. Les échecs de dépistage dus à une infection positive à C. difficile ou à une autre infection entérique peuvent faire l'objet d'un nouveau dépistage après un traitement approprié.
• Antécédents de troubles mitochondriaux.
• Antécédents de trouble de la coagulation (p. ex., déficit en complément, hémophilie, antécédents de saignement incontrôlé).
• Antécédents d'immunodéficience primaire ou secondaire.
• Antécédents de cancer dans les 5 ans précédant le dépistage, y compris les tumeurs solides et les hémopathies malignes (exception : aucune approbation nécessaire pour les carcinomes basocellulaires et épidermoïdes in situ de la peau qui ont été traités de manière adéquate sans récidive pendant au moins 1 an avant au dépistage).
• Antécédents d'une ou plusieurs maladies neurologiques, psychologiques, ophtalmologiques, pulmonaires, cardiovasculaires, gastro-intestinales (autres que la CU), hépatiques, rénales, endocriniennes ou d'une autre maladie systémique majeure de gravité modérée (ou pire) cliniquement pertinentes, rendant la mise en œuvre du protocole ou interprétation de l'étude difficile. Voici des exemples (mais sans s'y limiter) de conditions à exclure :
• Hypertension non contrôlée, avec pression artérielle systolique (PAS) ≥160 mmHg, pression artérielle diastolique (PAD) ≥90 mmHg.
• Hyperlipidémie non contrôlée (même si le traitement est en cours, LDL> 160 mg/dl ou triglycérides> 500 mg/dl).
• Hyperthyroïdie ou hypothyroïdie non contrôlée.
• Insuffisance hépatique (valeurs d'aspartate aminotransférase [AST] ou d'alanine aminotransférase [ALT] > 2,0 fois la limite supérieure de la plage de référence et/ou bilirubine sérique > 1,5 fois la limite supérieure de la plage de référence lors de la visite de dépistage).
• Maladie cardiaque ou pulmonaire, telle qu'angor instable ou infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois, insuffisance cardiaque congestive (ICC) de grade 2, 3 ou 4 selon les critères de la New York Heart Association, cardiopathie valvulaire, arythmie cardiaque nécessitant un traitement, hypertension pulmonaire , ou maladie pulmonaire chronique nécessitant de l'oxygène, thrombose veineuse.
• AVC ou accident ischémique transitoire (AIT) dans les 12 mois précédant le dépistage.
• Maladie dépressive majeure au cours des 3 dernières années ; tout antécédent de maladie psychiatrique grave (p. ex., schizophrénie).
• Sclérose en plaques ou toute autre maladie démyélinisante.
• L'une des anomalies de laboratoire suivantes :
• Hémoglobine <8,5 g/dl (unités du système international [SI] : <85 g/L).
• Neutrophiles <1500/mm3 (SI : < 1,5 x 109/L).
• Nombre de globules blancs (WBC) <3 000/mm3 (SI : < 3,0 x 109/L).
• Plaquettes <80 000 mm3 (SI : 80 x 109/L).
• Rapport international normalisé (INR) > 1,5.
• Créatinine sérique > 1,5 x la limite supérieure de la normale.
• A une infection bactérienne, parasitaire, fongique, virale ou mycobactérienne actuelle, ou tout épisode majeur d'infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement avec des antibiotiques intraveineux (IV) dans les 4 semaines précédant la visite de dépistage, et/ou des antibiotiques oraux dans les 2 semaines précédant visite de dépistage et à tout moment pendant la période de dépistage.
• Preuve sérologique du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg) ou de l'hépatite C (HCVAb) lors du dépistage (remarque : les patients VHC ayant une charge virale indétectable seront éligibles).
• Résultats cliniquement significatifs sur l'ECG à 12 dérivations tels que, mais sans s'y limiter, un bloc AV du 2e ou 3e degré, un allongement du complexe QRS de plus de 120 ms ou un intervalle QTcF ≥ 450 ms pour les hommes et ≥ 470 ms pour les femmes.