Fas 2a för att utvärdera PL-8177 hos patienter med aktiv ulcerös kolit (UC) (PL8177-205)

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥18 till ≤75 år vid screening.
• Har en historia av UC-diagnos minst 6 månader före screening.
• Har aktiv UC definierad som en modifierad Mayo Endoscopic Subscore ≥2 under screening sigmoidoskopi och fekalt kalprotektin > 250 mcg/g.
• Har tecken på endoskopisk sjukdom som sträcker sig till minst 5 cm proximalt till analkanten, och minsta inblandning av minst 50 % av det makroskopiskt mest drabbade kolonsegmentet, dvs. vid proktit måste minst 50 % av ändtarmen vara involverad, vid vänstersidig kolit ska minst 50 % av ändtarmen eller sigmoid colon vara inblandad osv. Detta kommer att bekräftas av en central läsare.

• Påvisad intolerans, bristande svar eller otillräckligt svar på aminosalicylater och naiv mot anti-TNF eller andra biologiska och/eller småmolekylära behandlingar. Om du för närvarande får 5-ASA måste varaktigheten och dosen före screening-endoskopin vara enligt nedan, och en stabil dos måste bibehållas under hela den dubbelblinda studien:

  • 5-aminosalicylater (5-ASA) (t.ex. mesalamin, sulfasalazin, olsalazin, balsalazid) i ≥4 veckor med dosen stabil i ≥3 veckor före screeningendoskopin.

• Om de nyligen har fått någon av följande behandlingar måste de ha avbrutits enligt nedan:

  • Om behandlingen med 5-ASA nyligen har avbrutits måste den ha stoppats i ≥3 veckor före screeningendoskopin.
  • Om en tiopurin nyligen har avbrutits måste den ha stoppats i ≥4 veckor före screeningendoskopin.
  • Orala kortikosteroider måste ha stoppats i ≥4 veckor före screeningendoskopin.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt uringraviditetstest på dag 1 före första dosen av studieläkemedlet.

• Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv form av preventivmedel under studiedeltagandet och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, såvida inte patienten eller hans/hennes partner är kirurgiskt steriliserad, eller patienten samtycker till att avstå från sexuellt umgänge.

  • Mycket effektiva metoder för preventivmedel i denna studie inkluderar intrauterin enhet, hormonella preventivmedel (oral, plåster, långtidsverkande injicerbara, implantat). Obs: Orala hormonella preventivmedel bör kombineras med östrogen och progesteron. Om ett oralt preventivmedel som endast innehåller progesteron används, bör en andra preventivmetod också användas.
  • Postmenopausal definieras som avsaknad av menstruation i ≥12 månader före screening, bekräftad av serum FSH >25 IE vid screening.
• Har lämnat informerat samtycke innan studiespecifika aktiviteter/procedurer påbörjas.
• Förstår och är villig och kan följa studiekrav, inklusive schema för evenemang och uppföljningsbesök.

Exklusions kriterier:

• Alla tillstånd, fysiska fynd, laboratorie- eller EKG-avvikelser som, enligt utredarens åsikt, utgör en säkerhetsrisk, kommer att hindra patienten från att slutföra studien, kommer att störa tolkningen av studieresultaten eller kan orsaka att studien vara till skada för patienten.
• Har fulminant kolit, toxisk megakolon, mikroskopisk kolit, historia av kolitassocierad kolondysplasi, aktiv magsårsjukdom, cervikal dysplasi eller primär skleroserande kolangit.
• Historik av Crohns sjukdom eller obestämd kolit, eller förekomst eller historia av en fistel förenlig med Crohns sjukdom.
• Förekomst av ileostomi eller kolostomi, eller historia av tidigare kolonresektion.
• Förekomst av adenomatösa kolonpolyper som inte har tagits bort.
• Avföring positiv för C. difficile, enteriska patogener (Salmonella, Shigella, Campylobacter) eller ägg och parasiter inom 28 dagar efter screening. Skärmfel på grund av positiv C. difficile eller annan enterisk infektion kan screenas på nytt efter lämplig behandling.
• Historik om mitokondriell störning.
• Historik med blödningsstörning (t.ex. komplementbrist, blödarsjuka, historia av okontrollerad blödning).
• Historik med primär eller sekundär immunbrist.
• Historik av cancer inom de 5 åren före screening inklusive solida tumörer och hematologiska maligniteter (undantag: inget godkännande krävs för basalcellscancer och in situ skivepitelcancer i huden som har behandlats adekvat utan att ha återkommit under minst 1 år innan till screening).
• Historik med en eller flera kliniskt relevanta neurologiska, psykologiska, oftalmologiska, pulmonella, kardiovaskulära, gastrointestinala (andra än UC), lever, njurar, endokrina eller andra större systemiska sjukdomar av måttlig (eller värre) svårighetsgrad, vilket gör implementering av protokollet eller tolkning av studien svårt. Exempel på (men inte begränsat till) villkor som ska uteslutas är följande:
• Okontrollerad hypertoni, med systoliskt blodtryck (SBP) ≥160 mmHg, diastoliskt blodtryck (DBP) ≥90 mmHg.
• Okontrollerad hyperlipidemi (även om behandlingen pågår, LDL>160 mg/dl eller triglycerider >500 mg/dl).
• Okontrollerad hypertyreos eller hypotyreos.
• Nedsatt leverfunktion (aspartataminotransferas [AST] eller alaninaminotransferas [ALT] värden >2,0 gånger den övre gränsen för referensintervallet och/eller serumbilirubin >1,5 gånger den övre gränsen för referensintervallet vid screeningbesöket).
• Hjärt- eller lungsjukdom, såsom instabil angina eller hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna, kronisk hjärtsvikt (CHF) grad 2, 3 eller 4 enligt New York Heart Associations kriterier, valvulär hjärtsjukdom, hjärtarytmi som kräver behandling, pulmonell hypertoni , eller kronisk lungsjukdom som kräver syre, venös trombos.
• Stroke eller övergående ischemisk attack (TIA) under 12 månader före screening.
• Allvarlig depressiv sjukdom under de senaste 3 åren; någon historia av allvarlig psykiatrisk sjukdom (t.ex. schizofreni).
• Multipel skleros eller någon annan demyeliniserande sjukdom.
• Någon av följande laboratorieavvikelser:
• Hemoglobin <8,5 g/dl (internationella systemenheter [SI]: <85 g/L).
• Neutrofiler <1500/mm3 (SI: < 1,5 x 109/L).
• Antal vita blodkroppar (WBC) <3 000/mm3 (SI: < 3,0 x 109/L).
• Blodplättar <80 000 mm3 (SI: 80 x 109/L).
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) >1,5.
• Serumkreatinin >1,5 x den övre normalgränsen.
• Har en aktuell bakteriell, parasitisk, svamp-, virus- eller mykobakteriell infektion, eller någon större episod av infektion som kräver sjukhusvistelse eller behandling med intravenös (IV) antibiotika inom 4 veckor före screeningbesöket och/eller orala antibiotika inom 2 veckor före visningsbesök och när som helst under visningsperioden.
• Serologiska bevis på humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-ytantigen (HbsAg) eller hepatit C (HCVAb) vid screening (notera: HCV-patienter med odetekterbar virusmängd kommer att vara berättigade).
• Kliniskt signifikanta fynd på 12-avlednings-EKG såsom, men inte begränsat till, 2:a eller 3:e gradens AV-block, förlängning av QRS-komplex över 120 msek eller QTcF-intervall ≥450 msek för män och ≥470 msek för kvinnor.