Фаза 2a для оценки PL-8177 у субъектов с активным язвенным колитом (ЯК) (PL8177-205)

Критерии включения:

• Возраст от ≥18 до ≤75 лет на момент скрининга.
• Имеет в анамнезе диагноз ЯК не менее чем за 6 месяцев до скрининга.
• Имеет активный ЯК, определяемый как модифицированная эндоскопическая подшкала Мейо ≥2 во время скрининговой сигмоидоскопии, и фекальный кальпротектин > 250 мкг/г.
• Имеются признаки эндоскопического поражения, распространяющегося как минимум на 5 см проксимальнее анального края, и минимальное поражение не менее 50% макроскопически наиболее пораженного сегмента толстой кишки, т. е. в случае проктита должно быть поражено не менее 50% прямой кишки, при левостороннем колите должно быть поражено не менее 50% прямой или сигмовидной кишки и т. д. Это будет подтверждено центральным читателем.

• Продемонстрированная непереносимость, отсутствие ответа или неадекватный ответ на аминосалицилаты, а также отсутствие анти-ФНО или других биологических препаратов и/или низкомолекулярных препаратов. Если в настоящее время вы получаете 5-АСК, продолжительность и доза до скрининговой эндоскопии должны быть такими, как указано ниже, и стабильная доза должна поддерживаться на протяжении всего двойного слепого исследования:

  • 5-аминосалицилаты (5-АСК) (например, месаламин, сульфасалазин, олсалазин, балсалазид) в течение ≥4 недель со стабильной дозой в течение ≥3 недель до скрининговой эндоскопии.

• Если вы недавно получили какое-либо из следующих видов лечения, они должны быть прекращены, как указано ниже:

  • Если прием 5-АСК был недавно прекращен, это должно быть прекращено за ≥3 недель до скрининговой эндоскопии.
  • Если прием тиопурина был недавно прекращен, это должно быть прекращено за ≥4 недель до скрининговой эндоскопии.
  • Пероральные кортикостероиды должны быть прекращены за ≥4 недель до скрининговой эндоскопии.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста мочи на беременность в 1-й день перед введением первой дозы исследуемого препарата.

• Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны согласиться на использование 1 высокоэффективной формы контроля над рождаемостью во время участия в исследовании и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда пациент или его/ее партнер подвергались хирургической стерилизации, или пациент соглашается на воздерживаться от половых контактов.

  • К высокоэффективным методам контрацепции в данном исследовании относятся внутриматочная спираль, гормональные контрацептивы (пероральные, пластыри, инъекционные препараты длительного действия, имплантаты). Примечание: Оральные гормональные контрацептивы должны сочетать эстроген и прогестерон. Если используется пероральный контрацептив, содержащий только прогестерон, следует также использовать второй метод контроля над рождаемостью.
  • Постменопауза определяется как отсутствие менструаций в течение ≥12 месяцев до скрининга, подтвержденное уровнем ФСГ в сыворотке >25 МЕ при скрининге.
• Предоставил информированное согласие до начала каких-либо конкретных действий/процедур исследования.
• Понимает, готов и способен соблюдать требования исследования, включая расписание мероприятий и контрольных посещений.

Критерий исключения:

• Любое состояние, физические данные, отклонения в лабораторных показателях или ЭКГ, которые, по мнению исследователя, представляют угрозу безопасности, будут препятствовать завершению исследования пациентом, будут мешать интерпретации результатов исследования или могут привести к тому, что исследование нанести вред пациенту.
• Имеет молниеносный колит, токсический мегаколон, микроскопический колит, связанную с колитом дисплазию толстой кишки в анамнезе, активную язвенную болезнь, дисплазию шейки матки или первичный склерозирующий холангит.
• История болезни Крона или неопределенного колита, или наличие или история свища, соответствующего болезни Крона.
• Наличие илеостомы или колостомы или резекция толстой кишки в анамнезе.
• Наличие аденоматозных полипов толстой кишки, которые не были удалены.
• Положительный результат стула на C. difficile, кишечные патогены (сальмонелла, шигелла, кампилобактер) или яйца и паразиты в течение 28 дней после скрининга. Неудачи скрининга из-за положительного результата на C. difficile или другую кишечную инфекцию могут быть повторно обследованы после соответствующего лечения.
• История митохондриального расстройства.
• История нарушения свертываемости крови (например, дефицит комплемента, гемофилия, неконтролируемое кровотечение в анамнезе).
• История первичного или вторичного иммунодефицита.
• Рак в анамнезе в течение 5 лет до скрининга, включая солидные опухоли и гематологические злокачественные новообразования (исключение: не требуется одобрения для базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи in situ, которые были адекватно пролечены без рецидивов в течение как минимум 1 года до скрининга). к скринингу).
• Наличие в анамнезе одного или нескольких клинически значимых неврологических, психологических, офтальмологических, легочных, сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных (кроме ЯК), печеночных, почечных, эндокринных или других серьезных системных заболеваний средней (или более тяжелой) степени тяжести, что делает выполнение протокола или интерпретация исследования затруднена. Примерами (но не ограничиваясь) условиями, которые должны быть исключены, являются следующие:
• Неконтролируемая артериальная гипертензия с систолическим артериальным давлением (САД) ≥160 мм рт.ст., диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥90 мм рт.ст.
• Неконтролируемая гиперлипидемия (даже если терапия продолжается, ЛПНП > 160 мг/дл или триглицериды > 500 мг/дл).
• Неконтролируемый гипертиреоз или гипотиреоз.
• Нарушение функции печени (уровни аспартатаминотрансферазы [АСТ] или аланинаминотрансферазы [АЛТ] более чем в 2,0 раза превышают верхний предел референтного диапазона и/или билирубина сыворотки >1,5 раза выше верхнего предела референсного диапазона на скрининговом визите).
• Заболевания сердца или легких, такие как нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев, застойная сердечная недостаточность (ЗСН) 2, 3 или 4 степени по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, пороки клапанов сердца, сердечная аритмия, требующая лечения, легочная гипертензия или хроническое заболевание легких, требующее кислорода, венозный тромбоз.
• Инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 12 месяцев до скрининга.
• Большое депрессивное заболевание в течение последних 3 лет; любая история тяжелого психического заболевания (например, шизофрения).
• Рассеянный склероз или любое другое демиелинизирующее заболевание.
• Любая из следующих лабораторных аномалий:
• Гемоглобин <8,5 г/дл (единицы международной системы [СИ]: <85 г/л).
• Нейтрофилы <1500/мм3 (SI: <1,5 x 109/л).
• Количество лейкоцитов (WBC) <3000/мм3 (SI: <3,0 x 109/л).
• Тромбоциты <80 000 мм3 (SI: 80 x 109/л).
• Международное нормализованное отношение (МНО) > 1,5.
• Креатинин сыворотки >1,5 раза выше верхней границы нормы.
• Имеет текущую бактериальную, паразитарную, грибковую, вирусную или микобактериальную инфекцию или любой серьезный эпизод инфекции, требующий госпитализации или лечения внутривенными (в/в) антибиотиками в течение 4 недель до визита для скрининга и/или пероральными антибиотиками в течение 2 недель до визита. посещение скрининга и в любое время в течение периода скрининга.
• Серологические признаки вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностного антигена гепатита В (HbsAg) или гепатита С (HCVAb) при скрининге (примечание: пациенты с ВГС с неопределяемой вирусной нагрузкой будут иметь право).
• Клинически значимые изменения на ЭКГ в 12 отведениях, такие как, помимо прочего, АВ-блокада 2-й или 3-й степени, удлинение комплекса QRS более 120 мс или интервал QTcF ≥450 мс у мужчин и ≥470 мс у женщин.