Fase 2a om PL-8177 te evalueren bij proefpersonen met actieve colitis ulcerosa (UC) (PL8177-205)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥18 tot ≤75 jaar bij screening.
• Heeft een voorgeschiedenis van UC-diagnose ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Heeft actieve CU gedefinieerd als een gemodificeerde Mayo Endoscopische Subscore ≥2 tijdens screeningssigmoïdoscopie, en fecaal calprotectine > 250 mcg/g.
• Heeft bewijs van endoscopische ziekte die zich uitstrekt tot ten minste 5 cm proximaal van de anale rand, en minimale betrokkenheid van ten minste 50% van het macroscopisch meest aangetaste colonsegment, d.w.z. in het geval van proctitis moet ten minste 50% van het rectum betrokken zijn, bij linkszijdige colitis moet minstens 50% van het rectum of de sigmoïde colon zijn aangedaan, enz. Dit wordt bevestigd door een centrale lezer.

• Aangetoonde intolerantie, gebrek aan respons of onvoldoende respons op aminosalicylaten, en naïef voor anti-TNF of andere biologische en/of therapieën met kleine moleculen. Als u momenteel 5-ASA krijgt, moeten de duur en dosis voorafgaand aan de screening-endoscopie zijn zoals hieronder gespecificeerd, en moet een stabiele dosis worden gehandhaafd gedurende de dubbelblinde studie:

  • 5-aminosalicylaten (5-ASA) (bijv. mesalamine, sulfasalazine, olsalazine, balsalazide) gedurende ≥4 weken met een stabiele dosis gedurende ≥3 weken voorafgaand aan de screeningsendoscopie.

• Als u onlangs een van de volgende behandelingen heeft ondergaan, moet deze zijn stopgezet zoals hieronder aangegeven:

  • Als 5-ASA recentelijk is stopgezet, moet dit ≥3 weken voorafgaand aan de screeningsendoscopie zijn gestopt.
  • Als een thiopurine recent is gestaakt, moet deze ≥4 weken voorafgaand aan de screeningsendoscopie zijn gestopt.
  • Orale corticosteroïden moeten ≥4 weken voorafgaand aan de screeningsendoscopie zijn gestopt.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en een negatieve urinezwangerschapstest op dag 1 voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om 1 zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens deelname aan de studie en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van de studiemedicatie, tenzij de patiënt of zijn/haar partner chirurgisch wordt gesteriliseerd, of de patiënt ermee instemt om zich onthouden van geslachtsgemeenschap.

  • Zeer effectieve anticonceptiemethoden in dit onderzoek zijn onder meer spiraaltjes, hormonale anticonceptiva (oraal, pleister, langwerkend injecteerbaar, implantaat). Opmerking: Orale hormonale anticonceptiva moeten oestrogeen en progesteron combineren. Als een oraal anticonceptiemiddel met alleen progesteron wordt gebruikt, moet ook een tweede anticonceptiemethode worden gebruikt.
  • Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als het uitblijven van de menstruatie gedurende ≥12 maanden voorafgaand aan de screening, bevestigd door serum FSH >25 IE bij de screening.
• Heeft geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan de start van studiespecifieke activiteiten/procedures.
• Begrijpt en is bereid en in staat om te voldoen aan studievereisten, inclusief het schema van evenementen en vervolgbezoeken.

Uitsluitingscriteria:

• Elke aandoening, lichamelijke bevinding, laboratorium- of ECG-afwijking die naar de mening van de onderzoeker een veiligheidsrisico vormt, de patiënt ervan weerhoudt het onderzoek af te ronden, de interpretatie van de onderzoeksresultaten belemmert of ertoe kan leiden dat het onderzoek nadelig zijn voor de patiënt.
• Heeft fulminante colitis, toxisch megacolon, microscopische colitis, voorgeschiedenis van colitis-geassocieerde colondysplasie, actieve maagzweerziekte, cervicale dysplasie of primaire scleroserende cholangitis.
• Geschiedenis van de ziekte van Crohn of onbepaalde colitis, of de aanwezigheid of geschiedenis van een fistel die overeenkomt met de ziekte van Crohn.
• Aanwezigheid van ileostoma of colostoma, of voorgeschiedenis van eerdere colonresectie.
• Aanwezigheid van adenomateuze colonpoliepen die niet zijn verwijderd.
• Ontlasting positief voor C. difficile, darmpathogenen (Salmonella, Shigella, Campylobacter), of eicellen en parasieten binnen 28 dagen na screening. Screenfouten als gevolg van positieve C. difficile of andere enterische infectie kunnen na een geschikte behandeling opnieuw worden gescreend.
• Geschiedenis van mitochondriale stoornis.
• Voorgeschiedenis van bloedingsstoornis (bijv. Complementaire deficiëntie, hemofilie, voorgeschiedenis van ongecontroleerde bloeding).
• Geschiedenis van primaire of secundaire immunodeficiëntie.
• Voorgeschiedenis van kanker binnen de 5 jaar voorafgaand aan de screening, inclusief solide tumoren en hematologische maligniteiten (uitzondering: geen goedkeuring nodig voor basaalcelcarcinomen en in situ plaveiselcelcarcinomen van de huid die adequaat zijn behandeld en gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de screening niet opnieuw zijn opgetreden) naar screening).
• Geschiedenis van een of meer klinisch relevante neurologische, psychologische, oftalmologische, pulmonale, cardiovasculaire, gastro-intestinale (anders dan de UC), lever-, nier-, endocriene of andere belangrijke systemische ziekten van matige (of ergere) ernst, waardoor implementatie van het protocol of interpretatie van de studie moeilijk. Voorbeelden van (maar niet beperkt tot) uit te sluiten voorwaarden zijn de volgende:
• Ongecontroleerde hypertensie, met systolische bloeddruk (SBP) ≥160 mmHg, diastolische bloeddruk (DBP) ≥90 mmHg.
• Ongecontroleerde hyperlipidemie (zelfs als de therapie aan de gang is, LDL>160 mg/dl of triglyceriden >500 mg/dl).
• Ongecontroleerde hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie.
• Verminderde leverfunctie (waarden van aspartaataminotransferase [AST] of alanineaminotransferase [ALT] >2,0 maal de bovengrens van het referentiebereik en/of serumbilirubine >1,5 maal de bovengrens van het referentiebereik bij het screeningsbezoek).
• Hart- of longziekte, zoals onstabiele angina of myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden, congestief hartfalen (CHF) Graad 2, 3 of 4 volgens de criteria van de New York Heart Association, hartklepaandoening, hartritmestoornissen die behandeling vereisen, pulmonale hypertensie of chronische longziekte waarvoor zuurstof nodig is, veneuze trombose.
• Beroerte of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) in de 12 maanden voorafgaand aan de screening.
• Ernstige depressieve ziekte in de afgelopen 3 jaar; een voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening (bijv. schizofrenie).
• Multiple sclerose of een andere demyeliniserende ziekte.
• Een van de volgende laboratoriumafwijkingen:
• Hemoglobine <8,5 g/dl (internationale systeemeenheden [SI]: <85 g/l).
• Neutrofielen <1500/mm3 (SI: < 1,5 x 109/L).
• Aantal witte bloedcellen (WBC) <3.000/mm3 (SI: <3,0 x 109/L).
• Bloedplaatjes <80.000 mm3 (SI: 80 x 109/L).
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) >1,5.
• Serumcreatinine >1,5 x de bovengrens van normaal.
• Heeft een actuele bacteriële, parasitaire, schimmel-, virale of mycobacteriële infectie, of een ernstige infectie-episode waarvoor ziekenhuisopname of behandeling met intraveneuze (IV) antibiotica binnen 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek en/of orale antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek vereist is screeningbezoek en op elk moment tijdens de screeningperiode.
• Serologisch bewijs van humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg) of hepatitis C (HCVAb) bij screening (opmerking: HCV-patiënten met een niet-detecteerbare virale last komen in aanmerking).
• Klinisch significante bevindingen op 12-afleidingen ECG zoals, maar niet beperkt tot, 2e of 3e graads AV-blok, verlenging van QRS-complex over 120 msec, of QTcF-interval ≥450 msec voor mannen en ≥470 msec voor vrouwen.