Fase 2a para evaluar PL-8177 en sujetos con colitis ulcerosa activa (CU) (PL8177-205)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 a ≤75 años de edad en la selección.
• Tiene antecedentes de diagnóstico de CU al menos 6 meses antes de la selección.
• Tiene CU activa definida como una subpuntuación endoscópica de Mayo modificada ≥2 durante la sigmoidoscopia de detección y calprotectina fecal > 250 mcg/g.
• Tiene evidencia de enfermedad endoscópica que se extiende a por lo menos 5 cm proximal al margen anal, y afectación mínima de al menos el 50 % del segmento colónico macroscópicamente más afectado, es decir, en caso de proctitis, al menos el 50 % del recto debe estar afectado. en caso de colitis del lado izquierdo debe estar afectado al menos el 50% del recto o del colon sigmoide, etc. Esto será confirmado por un lector central.

• Intolerancia demostrada, falta de respuesta o respuesta inadecuada a los aminosalicilatos, y sin tratamiento previo con anti-TNF u otras terapias biológicas y/o de moléculas pequeñas. Si actualmente recibe 5-ASA, la duración y la dosis antes de la endoscopia de detección deben ser las que se especifican a continuación, y se debe mantener una dosis estable durante todo el ensayo doble ciego:

  • 5-aminosalicilatos (5-ASA) (p. ej., mesalamina, sulfasalazina, olsalazina, balsalazida) durante ≥4 semanas con la dosis estable durante ≥3 semanas antes de la endoscopia de detección.

• Si recientemente ha recibido alguno de los siguientes tratamientos, debe haberlos discontinuado como se especifica a continuación:

  • Si se suspendió recientemente el 5-ASA, se debe haber suspendido durante ≥3 semanas antes de la endoscopia de detección.
  • Si se suspendió recientemente una tiopurina, debe haberse suspendido durante ≥4 semanas antes de la endoscopia de detección.
  • Los corticosteroides orales deben haberse interrumpido durante ≥4 semanas antes de la endoscopia de detección.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

• Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar 1 método anticonceptivo altamente eficaz durante la participación en el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio, a menos que el paciente o su pareja estén esterilizados quirúrgicamente, o el paciente acepte abstenerse de tener relaciones sexuales.

  • Los métodos anticonceptivos altamente efectivos en este estudio incluyen dispositivo intrauterino, anticonceptivos hormonales (oral, parche, inyectable de acción prolongada, implante). Nota: Los anticonceptivos hormonales orales deben combinar estrógeno y progesterona. Si se usa un anticonceptivo oral solo de progesterona, también se debe usar un segundo método anticonceptivo.
  • Posmenopáusica se define como la falta de menstruación durante ≥12 meses antes de la selección, confirmada por FSH sérica >25 UI en la selección.
• Ha dado su consentimiento informado antes del inicio de cualquier actividad/procedimiento específico del estudio.
• Entiende y está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del estudio, incluido el cronograma de eventos y visitas de seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Cualquier condición, hallazgo físico, anormalidad de laboratorio o ECG que, en opinión del investigador, represente un riesgo para la seguridad, impida que el paciente complete el estudio, interfiera con la interpretación de los resultados del estudio o pueda hacer que el estudio no funcione. ser perjudicial para el paciente.
• Tiene colitis fulminante, megacolon tóxico, colitis microscópica, antecedentes de displasia colónica asociada a colitis, úlcera péptica activa, displasia cervical o colangitis esclerosante primaria.
• Antecedentes de enfermedad de Crohn o colitis indeterminada, o la presencia o antecedentes de una fístula compatible con la enfermedad de Crohn.
• Presencia de ileostomía o colostomía, o antecedentes de resección de colon previa.
• Presencia de pólipos colónicos adenomatosos que no han sido extirpados.
• Heces positivas para C. difficile, patógenos entéricos (Salmonella, Shigella, Campylobacter) u óvulos y parásitos dentro de los 28 días posteriores a la selección. Las fallas de detección debido a C. difficile positivo u otra infección entérica se pueden volver a evaluar después del tratamiento adecuado.
• Antecedentes de trastorno mitocondrial.
• Antecedentes de trastornos hemorrágicos (p. ej., deficiencia del complemento, hemofilia, antecedentes de sangrado no controlado).
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria o secundaria.
• Antecedentes de cáncer en los 5 años anteriores a la selección, incluidos tumores sólidos y neoplasias malignas hematológicas (excepción: no se necesita aprobación para carcinomas de células basales y de células escamosas in situ de la piel que hayan sido tratados adecuadamente sin recurrencia durante al menos 1 año antes a la proyección).
• Antecedentes de una o más enfermedades neurológicas, psicológicas, oftalmológicas, pulmonares, cardiovasculares, gastrointestinales (distintas a la CU), hepáticas, renales, endocrinas u otras enfermedades sistémicas importantes clínicamente relevantes de gravedad moderada (o peor), que hacen que la implementación del protocolo o interpretación del estudio difícil. Ejemplos de (pero no limitado a) condiciones a ser excluidas, son las siguientes:
• Hipertensión no controlada, con presión arterial sistólica (PAS) ≥160 mmHg, presión arterial diastólica (PAD) ≥90 mmHg.
• Hiperlipidemia no controlada (incluso si la terapia está en curso, LDL>160 mg/dl o triglicéridos>500 mg/dL).
• Hipertiroidismo o hipotiroidismo no controlado.
• Deterioro de la función hepática (valores de aspartato aminotransferasa [AST] o alanina aminotransferasa [ALT] >2,0 veces el límite superior del rango de referencia y/o bilirrubina sérica >1,5 veces el límite superior del rango de referencia en la visita de selección).
• Enfermedad cardíaca o pulmonar, como angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 12 meses, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de grado 2, 3 o 4 según los criterios de la New York Heart Association, enfermedad cardíaca valvular, arritmia cardíaca que requiere tratamiento, hipertensión pulmonar , o enfermedad pulmonar crónica que requiere oxígeno, trombosis venosa.
• Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 12 meses anteriores a la selección.
• Enfermedad depresiva mayor en los últimos 3 años; cualquier historial de enfermedad psiquiátrica grave (p. ej., esquizofrenia).
• Esclerosis múltiple o cualquier otra enfermedad desmielinizante.
• Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:
• Hemoglobina <8,5 g/dl (unidades del sistema internacional [SI]: <85 g/L).
• Neutrófilos <1500/mm3 (SI: < 1,5 x 109/L).
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) <3.000/mm3 (SI: < 3,0 x 109/L).
• Plaquetas <80.000 mm3 (SI: 80 x 109/L).
• Razón internacional normalizada (INR) >1,5.
• Creatinina sérica >1,5 veces el límite superior de lo normal.
• Tiene una infección bacteriana, parasitaria, fúngica, viral o micobacteriana actual, o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos (IV) dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de selección, y/o antibióticos orales dentro de las 2 semanas anteriores a la visita de selección y en cualquier momento durante el período de selección.
• Evidencia serológica del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) o hepatitis C (HCVAb) en la selección (nota: los pacientes con VHC con carga viral indetectable serán elegibles).
• Hallazgos clínicamente significativos en el ECG de 12 derivaciones como, entre otros, bloqueo AV de segundo o tercer grado, prolongación del complejo QRS de más de 120 mseg o intervalo QTcF ≥450 mseg para hombres y ≥470 mseg para mujeres.