Fase 2a para avaliar PL-8177 em indivíduos com colite ulcerosa ativa (UC) (PL8177-205)

Critério de inclusão:

• Idade ≥18 a ≤75 anos de idade na triagem.
• Tem um histórico de diagnóstico de UC pelo menos 6 meses antes da triagem.
• Tem UC ativa definida como uma subpontuação endoscópica de Mayo modificada ≥2 durante a sigmoidoscopia de triagem e calprotectina fecal > 250 mcg/g.
• Tem evidência de doença endoscópica estendendo-se até pelo menos 5 cm proximal à borda anal e envolvimento mínimo de pelo menos 50% do segmento colônico macroscopicamente mais afetado, ou seja, em caso de proctite, pelo menos 50% do reto deve estar envolvido, em caso de colite do lado esquerdo, pelo menos 50% do reto ou do cólon sigmóide deve estar envolvido, etc. Isso será confirmado por um leitor central.

• Intolerância demonstrada, falta de resposta ou resposta inadequada aos aminossalicilatos e virgem a anti-TNF ou a outras terapias biológicas e/ou de moléculas pequenas. Se estiver recebendo 5-ASA, a duração e a dose antes da endoscopia de triagem devem ser as especificadas abaixo, e uma dose estável deve ser mantida durante o estudo duplo-cego:

  • 5-aminosalicilatos (5-ASA) (por exemplo, mesalamina, sulfassalazina, olsalazina, balsalazida) por ≥4 semanas com a dose estável por ≥3 semanas antes da endoscopia de triagem.

• Se recebeu recentemente algum dos seguintes tratamentos, deve ter descontinuado conforme especificado abaixo:

  • Se o 5-ASA foi descontinuado recentemente, deve ter sido interrompido por ≥3 semanas antes da endoscopia de triagem.
  • Se uma tiopurina foi descontinuada recentemente, ela deve ter sido interrompida por ≥4 semanas antes da endoscopia de triagem.
  • Os corticosteroides orais devem ter sido interrompidos por ≥4 semanas antes da endoscopia de triagem.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro negativo na triagem e um teste de gravidez de urina negativo no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.

• Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar 1 forma altamente eficaz de controle de natalidade durante a participação no estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo, a menos que o paciente ou seu parceiro seja esterilizado cirurgicamente ou o paciente concorde em abster-se de relações sexuais.

  • Métodos altamente eficazes de controle de natalidade neste estudo incluem dispositivo intra-uterino, contraceptivos hormonais (oral, adesivo, injetável de longa duração, implante). Nota: Os contraceptivos hormonais orais devem ser combinados com estrogênio e progesterona. Se for usado um anticoncepcional oral apenas com progesterona, um segundo método de controle de natalidade também deve ser usado.
  • Pós-menopausa é definida como falta de menstruação por ≥12 meses antes da triagem, confirmada por FSH sérico >25 UI na triagem.
• Forneceu consentimento informado antes do início de quaisquer atividades/procedimentos específicos do estudo.
• Compreende e está disposto e capaz de cumprir os requisitos do estudo, incluindo a programação de eventos e visitas de acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Qualquer condição, achado físico, anormalidade laboratorial ou de ECG que, na opinião do investigador, represente um risco à segurança, impeça o paciente de concluir o estudo, interfira na interpretação dos resultados do estudo ou possa fazer com que o estudo seja interrompido ser prejudicial ao paciente.
• Tem colite fulminante, megacólon tóxico, colite microscópica, história de displasia colônica associada à colite, úlcera péptica ativa, displasia cervical ou colangite esclerosante primária.
• História da doença de Crohn ou colite indeterminada, ou a presença ou história de uma fístula consistente com a doença de Crohn.
• Presença de ileostomia ou colostomia, ou história de ressecção prévia do cólon.
• Presença de pólipos colônicos adenomatosos que não foram removidos.
• Fezes positivas para C. difficile, patógenos entéricos (Salmonella, Shigella, Campylobacter) ou ovos e parasitas dentro de 28 dias após a triagem. Falhas na triagem devido a C. difficile positivo ou outra infecção entérica podem ser triadas novamente após o tratamento apropriado.
• História de distúrbio mitocondrial.
• História de distúrbio hemorrágico (por exemplo, deficiência de complemento, hemofilia, história de sangramento descontrolado).
• História de imunodeficiência primária ou secundária.
• Histórico de câncer nos 5 anos anteriores à triagem, incluindo tumores sólidos e malignidades hematológicas (exceção: nenhuma aprovação necessária para carcinomas basocelulares e in situ de células escamosas da pele que foram adequadamente tratados sem recorrência por pelo menos 1 ano antes à triagem).
• História de uma ou mais doenças neurológicas, psicológicas, oftalmológicas, pulmonares, cardiovasculares, gastrointestinais (exceto a CU), hepáticas, renais, endócrinas ou outras doenças sistêmicas importantes de gravidade moderada (ou pior), dificultando a implementação do protocolo ou interpretação do estudo difícil. Exemplos de (mas não limitados a) condições a serem excluídas são os seguintes:
• Hipertensão não controlada, com pressão arterial sistólica (PAS) ≥160 mmHg, pressão arterial diastólica (PAD) ≥90 mmHg.
• Hiperlipidemia não controlada (mesmo se a terapia estiver em andamento, LDL>160 mg/dl ou triglicerídeos>500 mg/dL).
• Hipertireoidismo ou hipotireoidismo descontrolado.
• Função hepática prejudicada (valores de aspartato aminotransferase [AST] ou alanina aminotransferase [ALT] >2,0 vezes o limite superior do intervalo de referência e/ou bilirrubina sérica >1,5 vezes o limite superior do intervalo de referência na consulta de triagem).
• Doença cardíaca ou pulmonar, como angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 12 meses, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Grau 2, 3 ou 4 de acordo com os critérios da New York Heart Association, doença cardíaca valvular, arritmia cardíaca que requer tratamento, hipertensão pulmonar , ou doença pulmonar crônica que requer oxigênio, trombose venosa.
• AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) nos 12 meses anteriores à triagem.
• Doença depressiva maior nos últimos 3 anos; qualquer história de doença psiquiátrica grave (por exemplo, esquizofrenia).
• Esclerose múltipla ou qualquer outra doença desmielinizante.
• Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:
• Hemoglobina <8,5 g/dl (unidades do sistema internacional [SI]: <85 g/L).
• Neutrófilos <1500/mm3 (SI: < 1,5 x 109/L).
• Contagem de leucócitos (WBC) <3.000/mm3 (SI: < 3,0 x 109/L).
• Plaquetas <80.000 mm3 (SI: 80 x 109/L).
• Razão normalizada internacional (INR) >1,5.
• Creatinina sérica >1,5 x o limite superior do normal.
• Tem uma infecção bacteriana, parasitária, fúngica, viral ou micobacteriana atual, ou qualquer episódio importante de infecção que requeira hospitalização ou tratamento com antibióticos intravenosos (IV) dentro de 4 semanas antes da consulta de triagem e/ou antibióticos orais dentro de 2 semanas antes da consulta visita de triagem e a qualquer momento durante o período de triagem.
• Evidência sorológica de vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) ou hepatite C (HCVAb) na triagem (nota: pacientes com HCV com carga viral indetectável serão elegíveis).
• Achados clinicamente significativos no ECG de 12 derivações, como, entre outros, bloqueio AV de 2º ou 3º grau, prolongamento do complexo QRS acima de 120 ms ou intervalo QTcF ≥450 ms para homens e ≥470 ms para mulheres.