Fase 2a per valutare PL-8177 in soggetti con colite ulcerosa attiva (CU) (PL8177-205)

Criterio di inclusione:

• Età da ≥18 a ≤75 anni allo Screening.
• - Ha una storia di diagnosi di CU almeno 6 mesi prima dello screening.
• - Ha una CU attiva definita come punteggio secondario endoscopico Mayo modificato ≥2 durante la sigmoidoscopia di screening e calprotectina fecale> 250 mcg / g.
• Ha evidenza di malattia endoscopica che si estende ad almeno 5 cm prossimalmente al margine anale e interessamento minimo di almeno il 50% del segmento del colon macroscopicamente più colpito, cioè, in caso di proctite deve essere coinvolto almeno il 50% del retto, in caso di colite del lato sinistro deve essere coinvolto almeno il 50% del retto o del colon sigmoideo, ecc. Ciò sarà confermato da un lettore centrale.

• Intolleranza dimostrata, mancanza di risposta o risposta inadeguata agli aminosalicilati e naïve alle terapie anti-TNF o ad altre terapie biologiche e/o a piccole molecole. Se attualmente si riceve 5-ASA, la durata e la dose prima dell'endoscopia di screening devono essere come specificato di seguito e deve essere mantenuta una dose stabile durante lo studio in doppio cieco:

  • 5-aminosalicilati (5-ASA) (ad es. mesalamina, sulfasalazina, olsalazina, balsalazide) per ≥4 settimane con la dose stabile per ≥3 settimane prima dell'endoscopia di screening.

• Se recentemente ha ricevuto uno dei seguenti trattamenti, deve aver interrotto come specificato di seguito:

  • Se il 5-ASA è stato interrotto di recente, deve essere stato interrotto per ≥3 settimane prima dell'endoscopia di screening.
  • Se una tiopurina è stata recentemente interrotta, deve essere stata interrotta per ≥4 settimane prima dell'endoscopia di screening.
  • I corticosteroidi orali devono essere stati interrotti per ≥4 settimane prima dell'endoscopia di screening.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo al giorno 1 prima della prima dose del farmaco in studio.

• I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare 1 forma altamente efficace di controllo delle nascite durante la partecipazione allo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, a meno che il paziente o il suo partner non vengano sterilizzati chirurgicamente o il paziente accetti di astenersi dai rapporti sessuali.

  • Metodi altamente efficaci di controllo delle nascite in questo studio includono dispositivo intrauterino, contraccettivi ormonali (orali, cerotti, iniettabili a lunga durata d'azione, impianto). Nota: i contraccettivi ormonali orali devono essere combinati con estrogeni e progesterone. Se viene utilizzato un contraccettivo orale a base di solo progesterone, deve essere utilizzato anche un secondo metodo di controllo delle nascite.
  • La postmenopausa è definita come mancanza di mestruazioni per ≥12 mesi prima dello screening, confermata da FSH sierico >25 UI allo screening.
• Ha fornito il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
• Comprende ed è disposto e in grado di soddisfare i requisiti dello studio, incluso il programma degli eventi e le visite di follow-up.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi condizione, riscontro fisico, anomalie di laboratorio o dell'ECG che, a giudizio dello sperimentatore, rappresenti un rischio per la sicurezza, impedirà al paziente di completare lo studio, interferirà con l'interpretazione dei risultati dello studio o potrebbe far sì che lo studio non essere dannoso per il paziente.
• Ha colite fulminante, megacolon tossico, colite microscopica, anamnesi di displasia del colon associata a colite, ulcera peptica attiva, displasia cervicale o colangite sclerosante primitiva.
• Storia della malattia di Crohn o colite indeterminata, o presenza o storia di una fistola compatibile con la malattia di Crohn.
• Presenza di ileostomia o colostomia o anamnesi di precedente resezione del colon.
• Presenza di polipi adenomatosi del colon non rimossi.
• Feci positive per C. difficile, patogeni enterici (Salmonella, Shigella, Campylobacter) o ovuli e parassiti entro 28 giorni dallo screening. I fallimenti dello screening dovuti a C. difficile positivo o altra infezione enterica possono essere nuovamente sottoposti a screening dopo un trattamento appropriato.
• Storia del disturbo mitocondriale.
• Storia di disturbi della coagulazione (p. es., deficit del complemento, emofilia, storia di sanguinamento incontrollato).
• Storia di immunodeficienza primaria o secondaria.
• Storia di cancro nei 5 anni precedenti lo screening inclusi tumori solidi e neoplasie ematologiche (eccezione: nessuna approvazione necessaria per i carcinomi a cellule basali e a cellule squamose in situ della pelle che sono stati adeguatamente trattati senza recidive per almeno 1 anno prima allo screening).
• Anamnesi di una o più malattie neurologiche, psicologiche, oftalmologiche, polmonari, cardiovascolari, gastrointestinali (diverse dalla CU), epatiche, renali, endocrine o di altra gravità sistemica maggiore clinicamente rilevanti di moderata (o peggiore) gravità, che rendono l'attuazione del protocollo o interpretazione dello studio difficile. Esempi di (ma non limitati a) condizioni da escludere sono i seguenti:
• Ipertensione incontrollata, con pressione sanguigna sistolica (SBP) ≥160 mmHg, pressione sanguigna diastolica (DBP) ≥90 mmHg.
• Iperlipidemia incontrollata (anche se la terapia è in corso, LDL>160 mg/dl o trigliceridi >500 mg/dL).
• Ipertiroidismo o ipotiroidismo non controllato.
• Funzionalità epatica compromessa (valori di aspartato aminotransferasi [AST] o alanina aminotransferasi [ALT] >2,0 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento e/o bilirubina sierica >1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento alla visita di screening).
• Malattie cardiache o polmonari, come angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di grado 2, 3 o 4 secondo i criteri della New York Heart Association, cardiopatia valvolare, aritmia cardiaca che richiede trattamento, ipertensione polmonare , o malattia polmonare cronica che richiede ossigeno, trombosi venosa.
• Ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) nei 12 mesi precedenti lo screening.
• Malattia depressiva maggiore negli ultimi 3 anni; qualsiasi storia di grave malattia psichiatrica (ad esempio, schizofrenia).
• Sclerosi multipla o qualsiasi altra malattia demielinizzante.
• Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:
• Emoglobina <8,5 g/dl (unità del sistema internazionale [SI]: <85 g/L).
• Neutrofili <1500/mm3 (SI: < 1,5 x 109/L).
• Conta dei globuli bianchi (WBC) <3.000/mm3 (SI: < 3,0 x 109/L).
• Piastrine <80.000 mm3 (SI: 80 x 109/L).
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5.
• Creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore della norma.
• Ha un'infezione batterica, parassitaria, fungina, virale o micobatterica in corso, o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda il ricovero o il trattamento con antibiotici per via endovenosa (IV) entro 4 settimane prima della visita di screening e/o antibiotici orali entro 2 settimane prima visita di screening e in qualsiasi momento durante il periodo di screening.
• Evidenza sierologica del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), dell'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o dell'epatite C (HCVAb) allo screening (nota: i pazienti con HCV con carica virale non rilevabile saranno idonei).
• Reperti clinicamente significativi all'ECG a 12 derivazioni come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, blocco AV di 2o o 3o grado, prolungamento del complesso QRS superiore a 120 msec o intervallo QTcF ≥450 msec per i maschi e ≥470 msec per le femmine.