Phase 2a zur Bewertung von PL-8177 bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa (UC) (PL8177-205)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 bis ≤75 Jahre beim Screening.
• Hat eine Vorgeschichte von UC-Diagnose mindestens 6 Monate vor dem Screening.
• Hat eine aktive UC, definiert als modifizierter Mayo Endoskopischer Subscore ≥ 2 während der Screening-Sigmoidoskopie und fäkales Calprotectin > 250 mcg / g.
• Nachweis einer endoskopischen Erkrankung bis mindestens 5 cm proximal des Analrandes und mindestens 50 % Befall des makroskopisch am stärksten betroffenen Dickdarmabschnitts, d. h. bei Proktitis müssen mindestens 50 % des Rektums befallen sein, bei linksseitiger Kolitis müssen mindestens 50 % des Rektums oder des Sigmas befallen sein usw. Dies wird durch ein zentrales Lesegerät bestätigt.

• Gezeigte Intoleranz, fehlendes Ansprechen oder unzureichendes Ansprechen auf Aminosalicylate und naiv gegenüber Anti-TNF oder anderen biologischen und/oder niedermolekularen Therapien. Wenn Sie derzeit 5-ASA erhalten, müssen die Dauer und die Dosis vor der Screening-Endoskopie wie unten angegeben sein, und eine stabile Dosis muss während der gesamten Doppelblindstudie aufrechterhalten werden:

  • 5-Aminosalicylate (5-ASA) (z. B. Mesalamin, Sulfasalazin, Olsalazin, Balsalazid) für ≥ 4 Wochen mit stabiler Dosis für ≥ 3 Wochen vor der Screening-Endoskopie.

• Wenn Sie kürzlich eine der folgenden Behandlungen erhalten haben, müssen Sie diese wie unten angegeben abgesetzt haben:

  • Wenn 5-ASA kürzlich abgesetzt wurde, muss es ≥ 3 Wochen vor der Screening-Endoskopie abgesetzt worden sein.
  • Wenn ein Thiopurin kürzlich abgesetzt wurde, muss es ≥4 Wochen vor der Screening-Endoskopie abgesetzt worden sein.
  • Orale Kortikosteroide müssen vor der Screening-Endoskopie ≥4 Wochen abgesetzt worden sein.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben.

• Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studienteilnahme und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, es sei denn, der Patient oder sein Partner wird chirurgisch sterilisiert oder der Patient stimmt zu auf Geschlechtsverkehr verzichten.

  • Zu den hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung in dieser Studie gehören Intrauterinpessare, hormonelle Kontrazeptiva (oral, Pflaster, Injektionspräparat mit Langzeitwirkung, Implantat). Hinweis: Orale hormonale Kontrazeptiva sollten Östrogen und Progesteron kombiniert werden. Wenn ein orales Verhütungsmittel nur mit Progesteron verwendet wird, sollte auch eine zweite Methode zur Empfängnisverhütung angewendet werden.
  • Postmenopausal ist definiert als Ausbleiben der Menstruation für ≥ 12 Monate vor dem Screening, bestätigt durch Serum-FSH > 25 IE beim Screening.
• Hat vor Beginn studienspezifischer Aktivitäten / Verfahren eine Einverständniserklärung abgegeben.
• Versteht und ist bereit und in der Lage, die Studienanforderungen einzuhalten, einschließlich des Veranstaltungsplans und der Nachsorgebesuche.

Ausschlusskriterien:

• Alle Zustände, körperlichen Befunde, Labor- oder EKG-Anomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes ein Sicherheitsrisiko darstellen, den Patienten daran hindern, die Studie abzuschließen, die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder dazu führen könnten, dass die Studie abgeschlossen wird schädlich für den Patienten sein.
• Hat fulminante Colitis, toxisches Megakolon, mikroskopische Colitis, Colitis-assoziierte Kolondysplasie in der Vorgeschichte, aktive Magengeschwüre, zervikale Dysplasie oder primär sklerosierende Cholangitis.
• Vorgeschichte von Morbus Crohn oder unbestimmter Kolitis oder Vorhandensein oder Vorgeschichte einer Fistel, die mit Morbus Crohn vereinbar ist.
• Vorhandensein einer Ileostomie oder Kolostomie oder Vorgeschichte einer früheren Kolonresektion.
• Vorhandensein von adenomatösen Dickdarmpolypen, die nicht entfernt wurden.
• Stuhl positiv für C. difficile, enterische Pathogene (Salmonella, Shigella, Campylobacter) oder Eizellen und Parasiten innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening. Screening-Versagen aufgrund von positivem C. difficile oder einer anderen enterischen Infektion kann nach entsprechender Behandlung erneut gescreent werden.
• Geschichte der mitochondrialen Störung.
• Vorgeschichte einer Blutungsstörung (z. B. Komplementmangel, Hämophilie, Vorgeschichte von unkontrollierten Blutungen).
• Vorgeschichte einer primären oder sekundären Immunschwäche.
• Krebsvorgeschichte innerhalb der 5 Jahre vor dem Screening, einschließlich solider Tumore und hämatologischer Malignome (Ausnahme: keine Genehmigung erforderlich für Basalzell- und In-situ-Plattenepithelkarzinome der Haut, die mindestens 1 Jahr zuvor angemessen behandelt wurden und nicht erneut aufgetreten sind zum Screening).
• Anamnese einer oder mehrerer klinisch relevanter neurologischer, psychologischer, ophthalmologischer, pulmonaler, kardiovaskulärer, gastrointestinaler (außer CU), hepatischer, renaler, endokriner oder anderer schwerer systemischer Erkrankungen mit mäßigem (oder schlimmerem) Schweregrad, die die Umsetzung des Protokolls oder Interpretation der Studie schwierig. Beispiele für (aber nicht beschränkt auf) auszuschließende Bedingungen sind die folgenden:
• Unkontrollierte Hypertonie mit systolischem Blutdruck (SBP) ≥ 160 mmHg, diastolischem Blutdruck (DBP) ≥ 90 mmHg.
• Unkontrollierte Hyperlipidämie (auch bei laufender Therapie, LDL > 160 mg/dl oder Triglyceride > 500 mg/dl).
• Unkontrollierte Hyperthyreose oder Hypothyreose.
• Eingeschränkte Leberfunktion (Aspartataminotransferase [AST]- oder Alaninaminotransferase [ALT]-Werte >2,0-mal die Obergrenze des Referenzbereichs und/oder Serum-Bilirubin >1,5-mal die Obergrenze des Referenzbereichs beim Screening-Besuch).
• Herz- oder Lungenerkrankung, wie z. B. instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate, dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) Grad 2, 3 oder 4 gemäß den Kriterien der New York Heart Association, Herzklappenerkrankung, behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörungen, pulmonale Hypertonie , oder chronische Lungenerkrankung, die Sauerstoff benötigt, Venenthrombose.
• Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in den 12 Monaten vor dem Screening.
• Schwere depressive Erkrankung in den letzten 3 Jahren; jede Vorgeschichte schwerer psychiatrischer Erkrankungen (z. B. Schizophrenie).
• Multiple Sklerose oder jede andere demyelinisierende Krankheit.
• Jede der folgenden Laboranomalien:
• Hämoglobin < 8,5 g/dl (Internationale Systemeinheiten [SI]: < 85 g/L).
• Neutrophile < 1500/mm3 (SI: < 1,5 x 109/l).
• Leukozytenzahl (WBC) < 3.000/mm3 (SI: < 3,0 x 109/l).
• Blutplättchen < 80.000 mm3 (SI: 80 x 109/L).
• International normalisierte Ratio (INR) >1,5.
• Serumkreatinin > 1,5 x die Obergrenze des Normalwerts.
• Hat eine aktuelle bakterielle, parasitäre, pilzliche, virale oder mykobakterielle Infektion oder eine größere Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit intravenösen (IV) Antibiotika innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch und / oder oralen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor erfordert Screening-Besuch und jederzeit während des Screening-Zeitraums.
• Serologischer Nachweis von humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) oder Hepatitis-C (HCVAb) beim Screening (Hinweis: HCV-Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast sind geeignet).
• Klinisch signifikante Befunde im 12-Kanal-EKG wie, aber nicht beschränkt auf, AV-Block 2. oder 3. Grades, Verlängerung des QRS-Komplexes über 120 ms oder QTcF-Intervall ≥ 450 ms bei Männern und ≥ 470 ms bei Frauen.