Fase 2a til evaluering af PL-8177 hos forsøgspersoner med aktiv colitis ulcerosa (UC) (PL8177-205)

Inklusionskriterier:

• Alder ≥18 til ≤75 år ved screening.
• Har en historie med UC-diagnose mindst 6 måneder før screening.
• Har aktiv UC defineret som en modificeret Mayo Endoscopic Subscore ≥2 under screeningssigmoidoskopi og fækal calprotectin > 250 mcg/g.
• Har tegn på endoskopisk sygdom, der strækker sig til mindst 5 cm proksimalt for analkanten, og minimum involvering af mindst 50 % af det makroskopisk mest berørte colonsegment, dvs. i tilfælde af proctitis skal mindst 50 % af endetarmen være involveret, ved venstresidig colitis skal mindst 50 % af endetarmen eller sigmoideum colon være involveret mv. Dette vil blive bekræftet af en central læser.

• Påvist intolerance, manglende respons eller utilstrækkelig respons på aminosalicylater og naiv over for anti-TNF eller andre biologiske og/eller små molekyler behandlinger. Hvis du i øjeblikket modtager 5-ASA, skal varigheden og dosis før screeningsendoskopien være som specificeret nedenfor, og en stabil dosis skal opretholdes under hele det dobbeltblindede forsøg:

  • 5-aminosalicylater (5-ASA) (f.eks. mesalamin, sulfasalazin, olsalazin, balsalazid) i ≥4 uger med dosis stabil i ≥3 uger før screeningsendoskopien.

• Hvis de for nylig har modtaget en af ​​følgende behandlinger, skal de være ophørt som angivet nedenfor:

  • Hvis 5-ASA er seponeret for nylig, skal det have været stoppet i ≥3 uger før screeningsendoskopien.
  • Hvis en thiopurinbehandling for nylig er blevet seponeret, skal den have været stoppet i ≥4 uger før screeningsendoskopien.
  • Orale kortikosteroider skal have været stoppet i ≥4 uger før screeningsendoskopien.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

• Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge 1 meget effektiv præventionsform under deltagelse i undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, medmindre patienten eller hans/hendes partner er kirurgisk steriliseret, eller patienten accepterer afholde sig fra samleje.

  • Meget effektive præventionsmetoder i denne undersøgelse omfatter intrauterin enhed, hormonelle præventionsmidler (oral, plaster, langtidsvirkende injicerbar, implantat). Bemærk: Orale hormonelle præventionsmidler bør kombineres med østrogen og progesteron. Hvis der anvendes et oralt præventionsmiddel, der kun indeholder progesteron, bør en anden præventionsmetode også anvendes.
  • Postmenopausal er defineret som manglende menstruation i ≥12 måneder før screening, bekræftet af serum FSH >25 IE ved screening.
• Har givet informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke aktiviteter/procedurer.
• Forstår og er villig og i stand til at efterleve studiekrav, herunder skema over arrangementer og opfølgende besøg.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tilstand, fysisk fund, laboratorie- eller EKG-abnormitet, som efter investigatorens opfattelse udgør en sikkerhedsrisiko, vil forhindre patienten i at fuldføre undersøgelsen, vil forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne eller kan forårsage, at undersøgelsen være til skade for patienten.
• Har fulminant colitis, toksisk megacolon, mikroskopisk colitis, historie med colitis-associeret colon dysplasi, aktiv mavesår, cervikal dysplasi eller primær skleroserende cholangitis.
• Anamnese med Crohns sygdom eller ubestemt colitis, eller tilstedeværelsen eller historien om en fistel, der er i overensstemmelse med Crohns sygdom.
• Tilstedeværelse af ileostomi eller kolostomi, eller historie med tidligere tyktarmsresektion.
• Tilstedeværelse af adenomatøse colonpolypper, der ikke er blevet fjernet.
• Afføring positiv for C. difficile, enteriske patogener (Salmonella, Shigella, Campylobacter) eller æg og parasitter inden for 28 dage efter screening. Screeningsfejl på grund af positiv C. difficile eller anden enterisk infektion kan screenes igen efter passende behandling.
• Historie om mitokondriel lidelse.
• Anamnese med blødningsforstyrrelser (f.eks. komplementmangel, hæmofili, anamnese med ukontrolleret blødning).
• Anamnese med primær eller sekundær immundefekt.
• Anamnese med cancer inden for de 5 år forud for screening, inklusive solide tumorer og hæmatologiske maligniteter (undtagelse: ingen godkendelse nødvendig for basalcelle- og in situ pladecellekarcinomer i huden, der er blevet tilstrækkeligt behandlet uden gentagelse i mindst 1 år før til screening).
• Anamnese med en eller flere klinisk relevante neurologiske, psykologiske, oftalmologiske, pulmonale, kardiovaskulære, gastrointestinale (bortset fra UC), lever-, nyre-, endokrine eller andre større systemiske sygdomme af moderat (eller værre) sværhedsgrad, hvilket gør implementering af protokollen eller fortolkning af undersøgelsen vanskelig. Eksempler på (men ikke begrænset til) forhold, der skal udelukkes, er følgende:
• Ukontrolleret hypertension, med systolisk blodtryk (SBP) ≥160 mmHg, diastolisk blodtryk (DBP) ≥90 mmHg.
• Ukontrolleret hyperlipidæmi (selv om behandlingen er i gang, LDL>160 mg/dl eller triglycerider >500 mg/dL).
• Ukontrolleret hyperthyroidisme eller hypothyroidisme.
• Nedsat leverfunktion (aspartataminotransferase [AST] eller alaninaminotransferase [ALT] værdier >2,0 gange den øvre grænse for referenceområdet og/eller serumbilirubin >1,5 gange den øvre grænse for referenceområdet ved screeningsbesøget).
• Hjerte- eller lungesygdom, såsom ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for de seneste 12 måneder, kongestiv hjertesvigt (CHF) grad 2, 3 eller 4 i henhold til New York Heart Associations kriterier, hjerteklapsygdom, hjertearytmi, der kræver behandling, pulmonal hypertension eller kronisk lungesygdom, der kræver ilt, venøs trombose.
• Slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) i de 12 måneder før screening.
• Større depressiv sygdom inden for de sidste 3 år; enhver historie med alvorlig psykiatrisk sygdom (f.eks. skizofreni).
• Multipel sklerose eller enhver anden demyeliniserende sygdom.
• Enhver af følgende laboratorieabnormiteter:
• Hæmoglobin <8,5 g/dl (internationale systemenheder [SI]: <85 g/L).
• Neutrofiler <1500/mm3 (SI: < 1,5 x 109/L).
• Antal hvide blodlegemer (WBC) <3.000/mm3 (SI: < 3,0 x 109/L).
• Blodplader <80.000 mm3 (SI: 80 x 109/L).
• International normaliseret ratio (INR) >1,5.
• Serumkreatinin >1,5 x den øvre normalgrænse.
• Har en aktuel bakteriel, parasitisk, svampe-, viral eller mykobakteriel infektion eller enhver større episode af infektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller behandling med intravenøs (IV) antibiotika inden for 4 uger før screeningsbesøget og/eller orale antibiotika inden for 2 uger før screeningsbesøg og til enhver tid i screeningsperioden.
• Serologiske beviser for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) eller hepatitis C (HCVAb) ved screening (bemærk: HCV-patienter med upåviselig viral belastning vil være berettiget).
• Klinisk signifikante fund på 12-aflednings-EKG såsom, men ikke begrænset til, 2. eller 3. grads AV-blok, forlængelse af QRS-kompleks over 120 msek eller QTcF-interval ≥450 msek for mænd og ≥470 msek for kvinder.