Fáze 2a pro vyhodnocení PL-8177 u subjektů s aktivní ulcerózní kolitidou (UC) (PL8177-205)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 až ≤75 let při screeningu.
• Má v anamnéze diagnózu UC alespoň 6 měsíců před screeningem.
• Má aktivní UC definovanou jako modifikované Mayo endoskopické subskóre ≥2 během screeningové sigmoidoskopie a fekální kalprotektin > 250 mcg/g.
• má známky endoskopického onemocnění zasahujícího alespoň 5 cm proximálně od análního okraje a minimální postižení alespoň 50 % makroskopicky nejvíce postiženého segmentu tlustého střeva, tj. v případě proktitidy musí být postiženo alespoň 50 % rekta, u levostranné kolitidy musí být postiženo minimálně 50 % rekta nebo sigmoidálního tlustého střeva atd. To potvrdí centrální čtenář.

• Prokázaná intolerance, nedostatečná odpověď nebo nepřiměřená odpověď na aminosalicyláty a naivní anti-TNF nebo jiné biologické a/nebo terapie s malými molekulami. Pokud v současné době dostáváte 5-ASA, doba trvání a dávka před screeningovou endoskopií musí být takové, jak je uvedeno níže, a během dvojitě zaslepené studie musí být udržována stabilní dávka:

  • 5-aminosalicyláty (5-ASA) (např. mesalamin, sulfasalazin, olsalazin, balsalazid) po dobu ≥ 4 týdnů s dávkou stabilní ≥ 3 týdny před screeningovou endoskopií.

• Pokud v nedávné době podstoupil některou z následujících léčebných postupů, musí být přerušen, jak je uvedeno níže:

  • Pokud byla 5-ASA nedávno vysazena, musí být vysazena po dobu ≥ 3 týdnů před screeningovou endoskopií.
  • Pokud byl thiopurin nedávno vysazen, musí být vysazen po dobu ≥ 4 týdnů před screeningovou endoskopií.
  • Perorální kortikosteroidy musí být vysazeny po dobu ≥ 4 týdnů před screeningovou endoskopií.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou studovaného léku.

• Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s použitím 1 vysoce účinné formy antikoncepce během účasti ve studii a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku, pokud pacient nebo jeho partner není chirurgicky sterilizován nebo pokud pacient nesouhlasí s zdržet se pohlavního styku.

  • Mezi vysoce účinné metody antikoncepce v této studii patří nitroděložní tělísko, hormonální antikoncepce (perorální, náplasti, dlouhodobě působící injekce, implantáty). Poznámka: Perorální hormonální antikoncepce by měla být kombinována s estrogenem a progesteronem. Pokud se používá pouze progesteronová perorální antikoncepce, měla by být použita i druhá metoda antikoncepce.
  • Postmenopauza je definována jako absence menstruace po dobu ≥12 měsíců před screeningem, potvrzená sérovým FSH >25 IU při screeningu.
• Poskytl informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli aktivit/postupů specifických pro studii.
• Rozumí a je ochoten a schopen splnit studijní požadavky, včetně harmonogramu akcí a následných návštěv.

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli stav, fyzikální nález, laboratorní nebo EKG abnormalita, která podle názoru zkoušejícího představuje bezpečnostní riziko, zabrání pacientovi dokončit studii, naruší interpretaci výsledků studie nebo může způsobit, že studie být pro pacienta škodlivý.
• Má fulminantní kolitidu, toxické megakolon, mikroskopickou kolitidu, v anamnéze kolitidu spojenou s dysplazií tlustého střeva, aktivním peptickým vředem, cervikální dysplazií nebo primární sklerotizující cholangitidou.
• Anamnéza Crohnovy choroby nebo neurčité kolitidy nebo přítomnost nebo anamnéza píštěle odpovídající Crohnově chorobě.
• Přítomnost ileostomie nebo kolostomie nebo předchozí resekce tlustého střeva v anamnéze.
• Přítomnost adenomatózních polypů tlustého střeva, které nebyly odstraněny.
• Stolice pozitivní na C. difficile, střevní patogeny (Salmonella, Shigella, Campylobacter) nebo vajíčka a parazity do 28 dnů od screeningu. Selhání screeningu v důsledku pozitivní C. difficile nebo jiné střevní infekce mohou být znovu vyšetřena po vhodné léčbě.
• Historie mitochondriální poruchy.
• Poruchy krvácení v anamnéze (např. nedostatek komplementu, hemofilie, nekontrolované krvácení v anamnéze).
• Primární nebo sekundární imunodeficience v anamnéze.
• Rakovina v anamnéze během 5 let před screeningem, včetně solidních nádorů a hematologických malignit (výjimka: není potřeba schválení pro bazocelulární a in situ spinocelulární karcinomy kůže, které byly adekvátně léčeny bez opětovného výskytu alespoň 1 rok před na screening).
• Anamnéza jednoho nebo více klinicky relevantních neurologických, psychologických, oftalmologických, plicních, kardiovaskulárních, gastrointestinálních (jiných než UC), jaterních, ledvinových, endokrinních nebo jiných závažných systémových onemocnění střední (nebo horší) závažnosti, takže implementace protokolu nebo interpretace studie obtížná. Příklady (mimo jiné) podmínek, které mají být vyloučeny, jsou následující:
• Nekontrolovaná hypertenze se systolickým krevním tlakem (SBP) ≥160 mmHg, diastolickým krevním tlakem (DBP) ≥90 mmHg.
• Nekontrolovaná hyperlipidémie (i když léčba probíhá, LDL > 160 mg/dl nebo triglyceridy > 500 mg/dl).
• Nekontrolovaná hypertyreóza nebo hypotyreóza.
• Porucha funkce jater (hodnoty aspartátaminotransferázy [AST] nebo alaninaminotransferázy [ALT] >2,0násobek horní hranice referenčního rozmezí a/nebo sérový bilirubin >1,5násobek horní hranice referenčního rozmezí při screeningové návštěvě).
• Srdeční nebo plicní onemocnění, jako je nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během posledních 12 měsíců, městnavé srdeční selhání (CHF) 2., 3. nebo 4. stupně podle kritérií New York Heart Association, chlopenní onemocnění srdce, srdeční arytmie vyžadující léčbu, plicní hypertenze nebo chronické plicní onemocnění vyžadující kyslík, žilní trombóza.
• Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) během 12 měsíců před screeningem.
• Závažné depresivní onemocnění v posledních 3 letech; jakákoliv anamnéza závažného psychiatrického onemocnění (např. schizofrenie).
• Roztroušená skleróza nebo jiné demyelinizační onemocnění.
• Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit:
• Hemoglobin <8,5 g/dl (mezinárodní systémové jednotky [SI]: <85 g/L).
• Neutrofily <1500/mm3 (SI: < 1,5 x 109/l).
• Počet bílých krvinek (WBC) <3 000/mm3 (SI: < 3,0 x 109/l).
• Krevní destičky <80 000 mm3 (SI: 80 x 109/L).
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,5.
• Sérový kreatinin > 1,5 x horní hranice normálu.
• má současnou bakteriální, parazitární, plísňovou, virovou nebo mykobakteriální infekci nebo jakoukoli významnou epizodu infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu intravenózními (IV) antibiotiky během 4 týdnů před screeningovou návštěvou a/nebo perorálními antibiotiky během 2 týdnů před screeningovou návštěvu a kdykoliv v průběhu screeningového období.
• Sérologický průkaz viru lidské imunodeficience (HIV), povrchového antigenu hepatitidy B (HbsAg) nebo hepatitidy C (HCVAb) při screeningu (poznámka: vhodní budou pacienti s HCV s nedetekovatelnou virovou zátěží).
• Klinicky významné nálezy na 12svodovém EKG, jako je mimo jiné AV blokáda 2. nebo 3. stupně, prodloužení komplexu QRS nad 120 ms nebo interval QTcF ≥450 ms pro muže a ≥470 ms pro ženy.