Fase 2a for å evaluere PL-8177 hos personer med aktiv ulcerøs kolitt (UC) (PL8177-205)

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥18 til ≤75 år ved screening.
• Har en historie med UC-diagnose minst 6 måneder før screening.
• Har aktiv UC definert som en modifisert Mayo Endoscopic Subscore ≥2 under screening sigmoidoskopi, og fekalt kalprotektin > 250 mcg/g.
• Har tegn på endoskopisk sykdom som strekker seg til minst 5 cm proksimalt til analkanten, og minimum involvering av minst 50 % av det makroskopisk mest affiserte tykktarmssegmentet, dvs. ved proktitt må minst 50 % av endetarmen være involvert, ved venstresidig kolitt må minst 50 % av endetarmen eller sigmoideum colon være involvert osv. Dette vil bli bekreftet av en sentral leser.

• Påvist intoleranse, manglende respons eller utilstrekkelig respons på aminosalisylater, og naive overfor anti-TNF eller andre biologiske og/eller småmolekylære terapier. Hvis du for øyeblikket får 5-ASA, må varigheten og dosen før screening-endoskopien være som spesifisert nedenfor, og en stabil dose må opprettholdes gjennom hele den dobbeltblindede studien:

  • 5-aminosalisylater (5-ASA) (f.eks. mesalamin, sulfasalazin, olsalazin, balsalazid) i ≥4 uker med dosen stabil i ≥3 uker før screeningendoskopien.

• Hvis nylig har mottatt noen av følgende behandlinger, må de ha avbrutt som spesifisert nedenfor:

  • Hvis 5-ASA nylig har blitt seponert, må det ha vært stoppet i ≥3 uker før screening-endoskopien.
  • Hvis en tiopurin nylig har blitt seponert, må den ha blitt stoppet i ≥4 uker før screeningendoskopien.
  • Orale kortikosteroider må ha vært stoppet i ≥4 uker før screening-endoskopien.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest på dag 1 før første dose av studiemedikamentet.

• Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke 1 svært effektiv prevensjonsform under studiedeltakelsen og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet, med mindre pasienten eller hans/hennes partner er kirurgisk sterilisert, eller pasienten godtar avstå fra seksuell omgang.

  • Svært effektive prevensjonsmetoder i denne studien inkluderer intrauterin enhet, hormonelle prevensjonsmidler (oral, plaster, langtidsvirkende injiserbar, implantat). Merk: Orale hormonelle prevensjonsmidler bør kombineres med østrogen og progesteron. Hvis et oralt prevensjonsmiddel med kun progesteron brukes, bør en annen prevensjonsmetode også brukes.
  • Postmenopausal er definert som mangel på menstruasjon i ≥12 måneder før screening, bekreftet av serum FSH >25 IE ved screening.
• Har gitt informert samtykke før oppstart av studiespesifikke aktiviteter/prosedyrer.
• Forstår og er villig og i stand til å etterleve studiekrav, inkludert timeplan for arrangementer og oppfølgingsbesøk.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tilstand, fysisk funn, laboratorie- eller EKG-avvik, som etter etterforskerens oppfatning utgjør en sikkerhetsrisiko, vil forhindre pasienten i å fullføre studien, vil forstyrre tolkningen av studieresultatene, eller kan føre til at studien være til skade for pasienten.
• Har fulminant kolitt, giftig megacolon, mikroskopisk kolitt, historie med kolitt-assosiert kolondysplasi, aktiv magesårsykdom, cervikal dysplasi eller primær skleroserende kolangitt.
• Historie med Crohns sykdom eller ubestemt kolitt, eller tilstedeværelse eller historie med en fistel som er forenlig med Crohns sykdom.
• Tilstedeværelse av ileostomi eller kolostomi, eller historie med tidligere tykktarmsreseksjon.
• Tilstedeværelse av adenomatøse tykktarmspolypper som ikke er fjernet.
• Avføring positiv for C. difficile, enteriske patogener (Salmonella, Shigella, Campylobacter), eller egg og parasitter innen 28 dager etter screening. Skjermfeil på grunn av positiv C. difficile eller annen enterisk infeksjon kan screenes på nytt etter passende behandling.
• Historie om mitokondriell lidelse.
• Anamnese med blødningsforstyrrelse (f.eks. komplementmangel, hemofili, historie med ukontrollert blødning).
• Anamnese med primær eller sekundær immunsvikt.
• Anamnese med kreft innen 5 år før screening inkludert solide svulster og hematologiske maligniteter (unntak: ingen godkjenning er nødvendig for basalcelle- og in situ plateepitelkarsinomer i huden som har blitt tilstrekkelig behandlet uten gjenopptreden i minst 1 år før til screening).
• Anamnese med en eller flere klinisk relevante nevrologiske, psykologiske, oftalmologiske, pulmonale, kardiovaskulære, gastrointestinale (annet enn UC), lever, nyre, endokrine eller andre alvorlige systemiske sykdommer av moderat (eller verre) alvorlighetsgrad, noe som gjør implementering av protokollen eller tolkning av studien vanskelig. Eksempler på (men ikke begrenset til) forhold som skal ekskluderes, er følgende:
• Ukontrollert hypertensjon, med systolisk blodtrykk (SBP) ≥160 mmHg, diastolisk blodtrykk (DBP) ≥90 mmHg.
• Ukontrollert hyperlipidemi (selv om behandlingen pågår, LDL>160 mg/dl eller triglyserider >500 mg/dL).
• Ukontrollert hypertyreose eller hypotyreose.
• Nedsatt leverfunksjon (Aspartataminotransferase [AST] eller alaninaminotransferase [ALT] verdier >2,0 ganger øvre grense for referanseområdet og/eller serumbilirubin >1,5 ganger øvre grense for referanseområdet ved screeningbesøket).
• Hjerte- eller lungesykdom, slik som ustabil angina eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 12 månedene, kongestiv hjertesvikt (CHF) grad 2, 3 eller 4 i henhold til New York Heart Association-kriterier, hjerteklaffsykdom, hjertearytmi som krever behandling, pulmonal hypertensjon , eller kronisk lungesykdom som krever oksygen, venøs trombose.
• Hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep (TIA) i 12 måneder før screening.
• Alvorlig depressiv sykdom de siste 3 årene; enhver historie med alvorlig psykiatrisk sykdom (f.eks. schizofreni).
• Multippel sklerose eller annen demyeliniserende sykdom.
• Noen av følgende laboratorieavvik:
• Hemoglobin <8,5 g/dl (internasjonale systemenheter [SI]: <85 g/L).
• Nøytrofiler <1500/mm3 (SI: < 1,5 x 109/L).
• Antall hvite blodlegemer (WBC) <3000/mm3 (SI: < 3,0 x 109/L).
• Blodplater <80 000 mm3 (SI: 80 x 109/L).
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) >1,5.
• Serumkreatinin >1,5 x øvre normalgrense.
• Har en aktuell bakteriell, parasittisk, sopp-, virus- eller mykobakteriell infeksjon, eller en større infeksjonsepisode som krever sykehusinnleggelse eller behandling med intravenøs (IV) antibiotika innen 4 uker før screeningbesøket, og/eller orale antibiotika innen 2 uker før visningsbesøk og når som helst i visningsperioden.
• Serologiske bevis på humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-overflateantigen (HbsAg) eller hepatitt C (HCVAb) ved screening (merk: HCV-pasienter med uoppdagbar viral belastning vil være kvalifisert).
• Klinisk signifikante funn på 12-avlednings-EKG som, men ikke begrenset til, 2. eller 3. grads AV-blokkering, forlengelse av QRS-kompleks over 120 msek eller QTcF-intervall ≥450 msek for menn og ≥470 msek for kvinner.