Traitement adjuvant du trastuzumab, du deruxtecan (Enhertu) et du nivolumab pour les patients sans maladie après la fin du traitement trimodal pour les cancers HER-2 positifs de l'œsophage et de la jonction gastro-œsophagienne

Critère d'intégration:

1. Adénocarcinome primaire confirmé pathologiquement de l'œsophage, de la jonction œsogastrique ou (L'atteinte de l'estomac est autorisée.).
2. Surexpression de HER2 définie par immunohistochimie (IHC) 3+ ou amplification de HER2 par hybridation in situ en fluorescence (FISH). Cela peut être défini par des laboratoires locaux ou commerciaux
3. A terminé le traitement trimodal avec chimioradiothérapie suivie d'une œsophagectomie et a subi une résection R0 mais n'a pas obtenu de réponse pathologique complète.
4. 4 à 12 semaines après l'oesophagectomie.
5. Avant le traitement trimodal, avait une maladie de stade T1N1-2 M0, T2-3N0-2 M0.
6. Âge ≥ 18
7. Statut de performance ECOG 0-1
8. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription
9. Les femmes en âge de procréer et les participants masculins doivent pratiquer une forme hautement efficace de contraception non hormonale tout au long de l'étude, qui est définie à partir du dépistage de l'étude (ICF) jusqu'à 2 mois après le dernier traitement ; Les partenaires masculins non stérilisés d'une femme en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide (préservatif seul dans les pays où les spermicides ne sont pas approuvés) pendant toute cette période.
10. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
11. FEVG ≥ 50 % dans les 28 jours précédant la randomisation/le recrutement.
12. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse dans les 14 jours précédant la randomisation / l'inscription. Tous les paramètres doivent répondre aux critères d'inclusion le même jour et doivent être les résultats les plus récents disponibles.
13. Preuve de statut post-ménopausique ou test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé. Pour les femmes en âge de procréer, un résultat négatif pour le test de grossesse sérique (le test doit avoir une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) doit être disponible lors de la visite de dépistage et le test de grossesse urinaire bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) avant chaque administration de traitement. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c'est-à-dire a subi une salpingectomie bilatérale, une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie complète) ou après la ménopause. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale.
14. Les patientes en âge de procréer sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace, dès le dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 7 mois après la dernière dose de traitement. Toutes les méthodes de contraception ne sont pas très efficaces. Les patientes doivent s'abstenir d'allaiter pendant l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose de traitement. L'abstinence hétérosexuelle complète pendant la durée de l'étude et la période de sevrage médicamenteux est une méthode contraceptive acceptable si elle est conforme au mode de vie habituel du patient (il faut tenir compte de la durée de l'essai clinique) ; cependant, l'abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas acceptables.
15. Les patients masculins non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif avec spermicide depuis le dépistage jusqu'à 4 mois après la dernière dose de traitement. L'abstinence hétérosexuelle complète pendant la durée de l'étude et la période de sevrage médicamenteux est une méthode contraceptive acceptable si elle est conforme au mode de vie habituel du patient (il faut tenir compte de la durée de l'essai clinique) ; cependant, l'abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas acceptables. Il est fortement recommandé aux partenaires féminines d'un patient masculin d'utiliser également au moins une méthode de contraception très efficace pendant toute cette période. De plus, les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de concevoir un enfant, de congeler ou de donner du sperme à partir du moment de l'inscription, tout au long de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de traitement. La conservation du sperme doit être envisagée avant l'inscription à cette étude.
16. Les sujets féminins ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage des ovules à partir du moment de l'inscription et tout au long de la période de traitement de l'étude, et pendant au moins 7 mois après l'administration finale du médicament à l'étude. Elles doivent s'abstenir d'allaiter pendant cette période. La préservation des ovules peut être envisagée avant l'inscription à cette étude.

Critère d'exclusion:

1. A une toxicomanie ou toute autre condition médicale telle que des conditions cardiaques ou psychologiques cliniquement significatives, qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
2. Patients ayant des antécédents médicaux d'infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant l'inscription, insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (New York Heart Association Classe II à IV), sujets avec des niveaux de troponine supérieurs à la LSN lors du dépistage (tel que défini par le fabricant) , et sans aucun symptôme lié au myocarde, doit avoir une consultation cardiologique avant l'inscription pour exclure un IM.
3. Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTcF) à > 470 msec (femmes) ou > 450 msec (hommes) sur la base de la moyenne de l'ECG de dépistage en trois exemplaires à 12 dérivations.
4. Antécédents d'arythmie (contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire), symptomatique ou nécessitant un traitement (CTCAE Grade 3), fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée malgré le traitement, ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique.

5. Antécédents de PID / pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, présente une PID / pneumonie actuelle ou une suspicion de PID / pneumonie ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.

   • Maladies intercurrentes cliniquement significatives spécifiques aux poumons, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par ex. emboles pulmonaires dans les trois mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, BPCO sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.)
   • Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire (par ex. Polyarthrite rhumatoïde, maladie de Sjögren, sarcoïdose, etc.) lorsqu'il est documenté, ou une suspicion d'atteinte pulmonaire au moment du dépistage. Tous les détails du trouble doivent être enregistrés dans l'eCRF pour les patients inclus dans l'étude.
   • Pneumectomie antérieure (complète)
6. Infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques IV, des antiviraux ou des antifongiques
7. Immunodéficience primaire active, infection à VIH active non contrôlée connue ou infection à l'hépatite B ou C active, tels que ceux présentant des signes sérologiques d'infection virale dans les 28 jours suivant le cycle 1 Jour 1. Sujets ayant une infection passée ou résolue par le virus de l'hépatite B (VHB) qui -HBc positifs (+) ne sont éligibles que s'ils sont HBsAg négatifs (-).
8. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
9. Réception d'un vaccin vivant atténué (les vaccins adénoviraux à ARNm et à réplication déficiente ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première dose de trastuzumab deruxtecan. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de traitement.

10. A des toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues au grade ≤ 1 ou à la ligne de base. Remarque : Les sujets peuvent être inscrits avec des toxicités chroniques et stables de grade 2 (définies comme aucune aggravation à > grade 2 pendant au moins 3 mois avant [randomisation/inscription/cycle 1 jour 1] et gérées avec un traitement standard de soins) que l'investigateur juge lié à un traitement anticancéreux antérieur, tel que :

    • Neuropathie induite par la chimiothérapie
    • Fatigue
11. Allergie ou hypersensibilité connue au traitement à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
12. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
13. Patientes enceintes ou allaitantes, ou patientes qui envisagent de devenir enceintes.

14. Multiples tumeurs malignes primaires dans les 3 ans, à l'exception de

    • cancer de la peau autre que le mélanome correctement réséqué
    • maladie in situ traitée curativement
    • autres tumeurs solides traitées curativement
    • cancer du sein controlatéral.
15. Un épanchement pleural, une ascite ou un épanchement péricardique qui nécessite un drainage, un shunt péritonéal ou un cathéter pleurx
16. Aucun traitement antérieur avec le nivolumab, d'autres agents d'immunothérapie pour le cancer de l'œsophage, ou le trastuzumab deruxtecan ou un autre agent dirigé contre HER2 ou un autre agent anticancéreux expérimental.
17. Les femmes enceintes ou les patientes prévoyant de devenir enceintes sont exclues de cette étude car le nivolumab et le trastuzumab deruxtecan peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs.
18. Pour que les patients ayant des antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu soient éligibles, ils doivent être sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) stable, avoir un nombre de CD4> 350, sans charge virale détectable par PCR quantitative dans les 4 semaines suivant l'enregistrement.
19. Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques, doivent être exclus. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave ; les maladies auto-immunes systémiques telles que le LES, les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, les maladies inflammatoires de l'intestin, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (TEN), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'aggravation de la maladie. Les patients atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris la thyroïdite gérée avec des hormones de remplacement, y compris les corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjogren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les patients présentant une sérologie positive, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-thyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte des organes cibles et le besoin potentiel d'un traitement systémique (ce qui les exclurait) mais devrait autrement être éligible. Toutes les informations doivent être documentées par le médecin traitant.
20. Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal (comme la thyroïdite de Hashimoto), de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un traitement externe. déclencheur (événement déclencheur), tel que confirmé par le médecin traitant.
21. Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude le jour 1. Stéroïdes inhalés ou topiques et doses de remplacement des surrénales
22. Toute autre condition médicale qui empêchera l'administration sûre des médicaments à l'étude de l'avis du médecin traitant.
23. Thérapie anticancéreuse concomitante planifiée et non dirigée pendant l'essai.