Adiuwant Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu) i niwolumab u pacjentów wolnych od choroby po zakończeniu trójmodalnego leczenia HER-2-dodatnich nowotworów przełyku i połączenia żołądkowo-przełykowego

Kryteria przyjęcia:

1. Patologicznie potwierdzony pierwotny gruczolakorak przełyku, połączenia przełykowo-żołądkowego lub (dopuszcza się zajęcie żołądka).
2. Nadekspresja HER2 określona metodą immunohistochemiczną (IHC) 3+ lub amplifikacja HER2 metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Może to być określone przez lokalne lub komercyjne laboratoria
3. Ukończono leczenie trójmodalne z chemioradioterapią, a następnie wycięciem przełyku i wykonano resekcję R0, ale nie osiągnięto całkowitej odpowiedzi patologicznej.
4. 4 - 12 tygodni po resekcji przełyku.
5. Przed leczeniem trójmodalnym miał chorobę w stadium T1N1-2 M0, T2-3N0-2 M0.
6. Wiek ≥ 18 lat
7. Stan wydajności ECOG 0-1
8. U kobiet w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją
9. Kobiety w wieku rozrodczym i uczestnicy płci męskiej muszą stosować wysoce skuteczną niehormonalną metodę antykoncepcji przez cały czas trwania badania, czyli od badania przesiewowego (ICF) do 2 miesięcy po ostatnim leczeniu; Niesterylizowani partnerzy kobiety w wieku rozrodczym muszą przez cały ten okres używać prezerwatywy dla mężczyzn i środka plemnikobójczego (tylko prezerwatywy w krajach, w których środki plemnikobójcze nie są zatwierdzone).
10. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
11. LVEF ≥ 50% w ciągu 28 dni przed randomizacją/włączeniem.
12. Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego w ciągu 14 dni przed randomizacją/włączeniem. Wszystkie parametry muszą spełniać kryteria włączenia tego samego dnia i muszą być najnowszymi dostępnymi wynikami.
13. Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z surowicy kobiet w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem płci męskiej. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym podczas wizyty przesiewowej musi być dostępny ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (test musi mieć czułość co najmniej 25 mIU/ml) oraz test ciążowy beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-HCG) w moczu przed każdym podaniu leku. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie są chirurgicznie bezpłodne (tj. przeszła obustronną salpingektomię, obustronne wycięcie jajników lub całkowitą histerektomię) lub po menopauzie. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej.
14. Pacjentki w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od czasu badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. Nie wszystkie metody antykoncepcji są bardzo skuteczne. Pacjentki muszą powstrzymać się od karmienia piersią podczas badania i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. Całkowita heteroseksualna abstynencja na czas trwania badania i okresu eliminacji leku jest akceptowalną metodą antykoncepcji, jeśli jest zgodna ze zwykłym trybem życia pacjentki (należy wziąć pod uwagę czas trwania badania klinicznego); jednakże okresowa lub okazjonalna abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia są niedopuszczalne.
15. Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym od badania przesiewowego do 4 miesięcy po ostatniej dawce leczenia. Całkowita heteroseksualna abstynencja na czas trwania badania i okresu eliminacji leku jest dopuszczalną metodą antykoncepcji, jeśli jest zgodna ze zwykłym stylem życia pacjentki (należy wziąć pod uwagę czas trwania badania klinicznego); jednakże okresowa lub okazjonalna abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia są niedopuszczalne. Zdecydowanie zaleca się, aby partnerki pacjenta płci męskiej również stosowały co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w tym okresie. Ponadto pacjenci płci męskiej powinni powstrzymać się od spłodzenia dziecka, zamrażania lub oddawania nasienia od momentu włączenia do badania, przez cały czas trwania badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leczenia. Przed włączeniem do tego badania należy rozważyć zakonserwowanie nasienia.
16. Osobnikom płci żeńskiej nie wolno oddawać ani pobierać komórek jajowych na własny użytek od momentu włączenia do badania i przez cały okres leczenia w ramach badania oraz przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. W tym czasie powinny powstrzymać się od karmienia piersią. Przed włączeniem do tego badania można rozważyć zakonserwowanie komórek jajowych.

Kryteria wyłączenia:

1. Ma nadużywanie substancji psychoaktywnych lub jakiekolwiek inne schorzenia, takie jak istotne klinicznie choroby serca lub choroby psychiczne, które mogą, w opinii badacza, zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego.
2. Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego (MI) w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, objawową zastoinową niewydolnością serca (CHF) (klasa II do IV według New York Heart Association), Pacjenci ze stężeniem troponiny powyżej GGN podczas badania przesiewowego (zgodnie z definicją producenta) i bez objawów związanych z mięśniem sercowym, przed włączeniem do badania powinni odbyć konsultację kardiologiczną w celu wykluczenia zawału mięśnia sercowego.
3. Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTcF) do > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni) na podstawie średniej z trzykrotnego badania przesiewowego 12-odprowadzeniowego EKG.
4. Arytmia w wywiadzie (wieloogniskowe przedwczesne skurcze komorowe, bigeminia, trigeminia, częstoskurcz komorowy), która jest objawowa lub wymaga leczenia (stopnia 3. wg CTCAE), objawowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków pomimo leczenia lub bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy.

5. Historia (niezakaźnej) ILD/zapalenia płuc, które wymagało sterydów, obecne ILD/zapalenie płuc lub gdy nie można wykluczyć podejrzenia ILD/zapalenia płuc za pomocą badań obrazowych podczas badań przesiewowych.

   • Specyficzne dla płuc, współistniejące, istotne klinicznie choroby, w tym między innymi jakiekolwiek podstawowe zaburzenie płuc (np. zatorowość płucna w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka POChP, restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp.)
   • Wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne (np. Reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjögrena, sarkoidoza itp.), w przypadku udokumentowanego lub podejrzenia zajęcia płuc w czasie badania przesiewowego. Pełne szczegóły zaburzenia powinny być odnotowane w eCRF dla pacjentów włączonych do badania.
   • Wcześniejsza pneumonektomia (całkowita)
6. Niekontrolowana infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych
7. Czynny pierwotny niedobór odporności, znana niekontrolowana czynna infekcja wirusem HIV lub czynna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, na przykład u osób z serologicznymi potwierdzonymi infekcjami wirusowymi w ciągu 28 dni od dnia 1. cyklu 1. -HBc dodatnie (+) kwalifikują się tylko wtedy, gdy są HBsAg ujemne (-).
8. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
9. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki (mRNA i szczepionki adenowirusowe z niedoborem replikacji nie są uważane za żywe atenuowane szczepionki) w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki trastuzumabu derukstekanu. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas badania i do 30 dni po ostatniej dawce leczenia.

10. Ma nierozwiązane toksyczności z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako toksyczności (inne niż łysienie), które nie zostały jeszcze rozwiązane do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego. Uwaga: pacjentów można włączyć do badania z przewlekłą, stabilną toksycznością stopnia 2. (zdefiniowaną jako brak pogorszenia do stopnia >2. przez co najmniej 3 miesiące przed [randomizacją/włączeniem/1. przekonania związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, takie jak:

    • Neuropatia wywołana chemioterapią
    • Zmęczenie
11. Znana alergia lub nadwrażliwość na badany lek lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
12. Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
13. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub pacjentki planujące zajście w ciążę.

14. Wiele pierwotnych nowotworów złośliwych w ciągu 3 lat, z wyjątkiem

    • odpowiednio wycięty nieczerniakowy rak skóry
    • choroba in situ leczona leczniczo
    • inne guzy lite leczone leczniczo
    • rak drugiej piersi.
15. Wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy wymagający drenażu, przetoki otrzewnej lub cewnika opłucnowego
16. Brak wcześniejszego leczenia niwolumabem, innymi lekami do immunoterapii raka przełyku, trastuzumabem derukstekanem lub innym lekiem skierowanym przeciwko HER2 lub innym badanym lekiem przeciwnowotworowym.
17. Kobiety w ciąży lub pacjentki planujące zajście w ciążę są wykluczone z tego badania, ponieważ zarówno niwolumab, jak i trastuzumab deruxtecan mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne.
18. Aby kwalifikować się pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub rozpoznanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS), muszą oni być na stabilnym schemacie wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART), mieć liczbę CD4 > 350, bez wykrywalnego miana wirusa w ilościowym PCR w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
19. Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Należą do nich, ale nie wyłącznie, pacjenci z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis; układowe choroby autoimmunologiczne, takie jak SLE, choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, nieswoiste zapalenie jelit, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego oraz pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie powinni być wykluczeni ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby. Kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanymi lekami miejscowymi oraz pacjenci z pozytywnym wynikiem badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni być oceniani pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego (co by je wykluczało), ale poza tym powinny się kwalifikować. Wszystkie informacje muszą być udokumentowane przez lekarza prowadzącego.
20. Pacjenci mogą zostać zakwalifikowani, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej (np. wyzwalacza (zdarzenie wywołujące), co zostało potwierdzone przez lekarza prowadzącego.
21. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli występują u nich stany wymagające leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od pierwszego dnia podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy
22. Wszelkie inne schorzenia, które w opinii lekarza prowadzącego uniemożliwiają bezpieczne podawanie badanych leków.
23. Planowana jednoczesna, niezwiązana z protokołem terapia przeciwnowotworowa podczas badania.