Adjuverende Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu) & Nivolumab til patienter, der er sygdomsfrie efter afslutning af trimodalitetsbehandling for HER-2-positive kræft i spiserøret og gastroøsofageal Junction

Inklusionskriterier:

1. Patologisk bekræftet primært adenokarcinom i esophagus, esophagogastric junction eller (Maveinvolvering er tilladt.).
2. HER2-overekspression defineret ved immunhistokemi (IHC) 3+ eller HER2-amplifikation ved fluorescens in situ hybridisering (FISH). Dette kan defineres af lokale eller kommercielle laboratorier
3. Fuldførte trimodalitetsbehandling med kemoradiation efterfulgt af esophagectomi og havde en R0-resektion, men opnåede ikke et fuldstændigt patologisk respons.
4. 4 - 12 uger efter esofagektomi.
5. Før trimodalitetsbehandling havde sygdomstrin T1N1-2 M0, T2-3N0-2 M0.
6. Alder ≥ 18
7. ECOG ydeevne status 0-1
8. For kvinder i den fødedygtige alder, en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før registrering
9. Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige deltagere skal praktisere en meget effektiv form for ikke-hormonel prævention gennem hele undersøgelsen, som er defineret som fra undersøgelsesscreening (ICF) til 2 måneder efter sidste behandling; Ikke-steriliserede mandlige partnere til en kvinde i den fødedygtige alder skal bruge et mandligt kondom plus spermicid (kondom alene i lande, hvor spermicider ikke er godkendt) i hele denne periode.
10. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
11. LVEF ≥ 50 % inden for 28 dage før randomisering/tilmelding.
12. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion inden for 14 dage før randomisering/tilmelding. Alle parametre skal opfylde inklusionskriterierne samme dag og skal være de seneste tilgængelige resultater.
13. Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner. For kvinder i den fødedygtige alder skal et negativt resultat for serumgraviditetstest (testen skal have en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) være tilgængelig ved screeningsbesøget og urin beta-humant choriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest før hver indgivelse af behandling. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. gennemgik bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi eller komplet hysterektomi) eller postmenopausal. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.
14. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst én yderst effektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 7 måneder efter den sidste dosis behandling. Ikke alle præventionsmetoder er yderst effektive. Kvindelige patienter skal afstå fra at amme under undersøgelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis af behandlingen. Fuldstændig heteroseksuel afholdenhed under undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden for lægemidlet er en acceptabel præventionsmetode, hvis den er i overensstemmelse med patientens sædvanlige livsstil (det skal tages hensyn til varigheden af ​​det kliniske forsøg); dog er periodisk eller lejlighedsvis abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable.
15. Ikke-steriliserede mandlige patienter, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge kondom med sæddræbende middel fra screening til 4 måneder efter den sidste dosis af behandlingen. Fuldstændig heteroseksuel afholdenhed under undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden for lægemidlet er en acceptabel præventionsmetode, hvis den er i overensstemmelse med patientens sædvanlige livsstil (det skal tages hensyn til varigheden af ​​det kliniske forsøg); dog er periodisk eller lejlighedsvis abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable. Det anbefales kraftigt, at kvindelige partnere til en mandlig patient også anvender mindst én yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode. Derudover bør mandlige patienter afholde sig fra at blive far til et barn eller at fryse eller donere sæd fra indskrivningstidspunktet, under hele undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af behandlingen. Bevarelse af sæd bør overvejes inden optagelse i denne undersøgelse.
16. Kvindelige forsøgspersoner må ikke donere eller udtage æg til eget brug fra tidspunktet for tilmeldingen og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet. De bør afholde sig fra at amme i hele denne tid. Bevarelse af æg kan overvejes inden optagelse i denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Har stofmisbrug eller andre medicinske tilstande såsom klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstande, der efter investigatorens mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
2. Patienter med en anamnese med myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før indskrivning, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV), forsøgspersoner med troponinniveauer over ULN ved screening (som defineret af producenten) , og uden nogen myokardierelaterede symptomer, bør have en kardiologisk konsultation før tilmelding for at udelukke MI.
3. Korrigeret forlængelse af QT-interval (QTcF) til > 470 msek (hun) eller >450 msek (mænd) baseret på gennemsnittet af screeningens tredobbelte 12-aflednings-EKG.
4. Arytmi i anamnese (multifokale præmature ventrikulære kontraktioner, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller kræver behandling (CTCAE grad 3), symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren trods behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi.

5. Anamnese med (ikke-infektiøs) ILD/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.

   • Lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (f. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær KOL, restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.)
   • Enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse (f. Reumatoid arthritis, Sjogrens, sarkoidose etc.), hvor der er dokumenteret, eller mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet. Fuldstændige detaljer om lidelsen skal registreres i eCRF for patienter, der er inkluderet i undersøgelsen.
   • Tidligere pneumonektomi (komplet)
6. Ukontrolleret infektion, der kræver IV-antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler
7. Aktiv primær immundefekt, kendt ukontrolleret aktiv HIV-infektion eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion, såsom dem med serologiske tegn på viral infektion inden for 28 dage efter cyklus 1 dag 1. Individer med tidligere eller løst hepatitis B-virus (HBV)-infektion, som er anti -HBc-positive (+) er kun berettigede, hvis de er HBsAg-negative (-).
8. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
9. Modtagelse af levende, svækket vaccine (mRNA- og replikationsmangelfulde adenovirale vacciner betragtes ikke som svækkede levende vacciner) inden for 30 dage før den første dosis trastuzumab deruxtecan. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsen og op til 30 dage efter den sidste dosis af behandlingen.

10. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er forsvundet til grad ≤ 1 eller baseline. Bemærk: Forsøgspersoner kan indskrives med kronisk, stabil grad 2 toksicitet (defineret som ingen forværring til > grad 2 i mindst 3 måneder før [randomisering/tilmelding/cyklus 1 dag 1] og behandlet med standardbehandling), som investigatoren vurderer relateret til tidligere kræftbehandling, såsom:

    • Kemoterapi-induceret neuropati
    • Træthed
11. Kendt allergi eller overfølsomhed over for undersøgelsesbehandling eller ethvert af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
12. Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
13. Gravide eller ammende kvindelige patienter, eller patienter, der planlægger at blive gravide.

14. Flere primære maligniteter inden for 3 år, med undtagelse af

    • tilstrækkeligt reseceret ikke-melanom hudkræft
    • kurativt behandlet in-situ sygdom
    • andre solide tumorer behandlet kurativt
    • kontralateral brystkræft.
15. En pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion, der kræver dræning, peritoneal shunt eller pleurx kateter
16. Ingen forudgående behandling med nivolumab, andre immunterapimidler mod esophageal cancer eller trastuzumab deruxtecan eller andre HER2-rettede midler eller andre forsøgsmidler mod kræft.
17. Gravide kvinder eller patienter, der planlægger at blive gravide, er udelukket fra denne undersøgelse, fordi både nivolumab og trastuzumab deruxtecan har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger.
18. For at patienter med en kendt historie om at være testet positive for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) skal være berettiget, skal de have en stabil højaktiv antiretroviral terapi (HAART), have CD4-tal > 350, uden påviselig viral belastning på kvantitativ PCR inden for 4 uger efter registrering.
19. Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, som kan opstå igen, som kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, bør udelukkes. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom såsom SLE, bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom, Crohns, colitis ulcerosa og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes på grund af risikoen af tilbagefald eller forværring af sygdommen. Patient med vitiligo, endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er berettiget. Patienter med leddegigt og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyreoidea-antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling (hvilket ville udelukke dem), men ellers skulle være berettiget. Alle oplysninger skal dokumenteres af behandlende læge.
20. Patienter har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning (såsom Hashimotos thyroiditis), psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (udløsende hændelse), som bekræftet af behandlende læge.
21. Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter dag 1-indgivelse af lægemiddel. Inhalerede eller topiske steroider og adrenal erstatningsdoser
22. Enhver anden medicinsk tilstand, der vil forhindre sikker administration af undersøgelseslægemidler efter den behandlende læges mening.
23. Planlagt samtidig, ikke-protokolstyret anti-cancerterapi under forsøget.