Adjuvans Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu) & Nivolumab pro pacienty, kteří jsou bez onemocnění po dokončení trimodalitní léčby HER-2-pozitivních karcinomů jícnu a gastroezofageálního spojení

Kritéria pro zařazení:

1. Patologicky potvrzený primární adenokarcinom jícnu, esofagogastrické junkce nebo (Postižení žaludku je povoleno.).
2. Nadměrná exprese HER2 definovaná imunohistochemií (IHC) 3+ nebo amplifikací HER2 fluorescenční in situ hybridizací (FISH). To může být definováno místními nebo komerčními laboratořemi
3. Dokončili trimodalitní léčbu s chemoradiací následovanou ezofagektomií a měli R0 resekci, ale nedosáhli kompletní patologické odpovědi.
4. 4 - 12 týdnů po ezofagektomii.
5. Před trimodalitní léčbou měl onemocnění stadia T1N1-2 M0, T2-3N0-2 M0.
6. Věk ≥ 18
7. Stav výkonu ECOG 0-1
8. U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před registrací
9. Ženy ve fertilním věku a mužští účastníci musí během studie používat vysoce účinnou formu nehormonální antikoncepce, která je definována jako od screeningu studie (ICF) do 2 měsíců po poslední léčbě; Nesterilizovaní mužští partneři ženy ve fertilním věku musí během tohoto období používat mužský kondom a spermicid (samotný kondom v zemích, kde spermicidy nejsou schváleny).
10. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
11. LVEF ≥ 50 % během 28 dnů před randomizací/zařazením.
12. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně během 14 dnů před randomizací/zařazením. Všechny parametry musí splňovat kritéria zařazení ve stejný den a musí jít o nejnovější dostupné výsledky.
13. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v séru u žen ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem. U žen ve fertilním věku musí být při screeningové návštěvě k dispozici negativní výsledek těhotenského testu v séru (test musí mít citlivost alespoň 25 mIU/ml) a těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v moči před každé podání léčby. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. podstoupila bilaterální salpingektomii, bilaterální ooforektomii nebo kompletní hysterektomii) nebo po menopauze. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.
14. Pacientky ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od okamžiku screeningu používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 7 měsíců po poslední dávce léčby. Ne všechny metody antikoncepce jsou vysoce účinné. Pacientky se musí během studie a 7 měsíců po poslední dávce léčby zdržet kojení. Úplná heterosexuální abstinence po dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou antikoncepční metodou, pokud je v souladu s obvyklým životním stylem pacientky (je třeba vzít v úvahu dobu trvání klinické studie); periodická nebo příležitostná abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné.
15. Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu do 4 měsíců po poslední dávce léčby používat kondom se spermicidem. Úplná heterosexuální abstinence po dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou antikoncepční metodou, pokud je v souladu s obvyklým životním stylem pacientky (je třeba vzít v úvahu dobu trvání klinické studie); periodická nebo příležitostná abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné. Důrazně se doporučuje, aby partnerky mužského pacienta v tomto období také používaly alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce. Kromě toho by se pacienti mužského pohlaví měli zdržet otcovství nebo zmrazení či darování spermatu od okamžiku zařazení do studie, během studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce léčby. Před zařazením do této studie by měla být zvážena konzervace spermatu.
16. Ženské subjekty nesmí darovat nebo získat pro vlastní potřebu vajíčka od okamžiku zařazení do studie a během období léčby studiem a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání studovaného léku. Po celou tuto dobu by se měly zdržet kojení. Před zařazením do této studie lze zvážit uchování vajíček.

Kritéria vyloučení:

1. Má zneužívání návykových látek nebo jakékoli jiné zdravotní stavy, jako jsou klinicky významné srdeční nebo psychologické stavy, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.
2. Pacienti s anamnézou infarktu myokardu (MI) během 6 měsíců před zařazením, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) (třída II až IV New York Heart Association), subjekty s hladinami troponinu nad ULN při screeningu (jak je definováno výrobcem) a bez jakýchkoliv symptomů souvisejících s myokardem by měl před zařazením podstoupit kardiologické vyšetření, aby se vyloučil IM.
3. Korigované prodloužení QT intervalu (QTcF) na > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži) na základě průměru screeningového triplikátu 12svodového EKG.
4. Anamnéza arytmie (multifokální předčasné komorové kontrakce, bigeminie, trigeminie, ventrikulární tachykardie), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (CTCAE stupeň 3), symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní navzdory léčbě nebo asymptomatická setrvalá komorová tachykardie.

5. Anamnéza (neinfekční) ILD/pneumonitida, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu, nebo kde podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu.

   • Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale bez omezení, jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie do tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká CHOPN, restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.)
   • Jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění (např. Revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.), kde je dokumentováno nebo podezření na plicní postižení v době screeningu. Úplné podrobnosti o poruše by měly být zaznamenány v eCRF pro pacienty, kteří jsou zahrnuti do studie.
   • Předchozí pneumonektomie (kompletní)
6. Nekontrolovaná infekce vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika
7. Aktivní primární imunodeficience, známá nekontrolovaná aktivní infekce HIV nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C, jako jsou osoby se sérologickým důkazem virové infekce do 28 dnů od cyklu 1 den 1. Subjekty s prodělanou nebo vyléčenou infekcí virem hepatitidy B (HBV), kteří jsou proti -HBc pozitivní (+) jsou způsobilé pouze v případě, že jsou HBsAg negativní (-).
8. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
9. Příjem živé oslabené vakcíny (mRNA a replikačně deficitní adenovirové vakcíny se nepovažují za oslabené živé vakcíny) během 30 dnů před první dávkou trastuzumab deruxtekanu. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce léčby.

10. Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které se dosud nevyřešily na stupeň ≤ 1 nebo výchozí hodnotu. Poznámka: Subjekty mohou být zařazeny s chronickou, stabilní toxicitou 2. stupně (definovanou jako žádné zhoršení na > 2. stupeň po dobu alespoň 3 měsíců před [randomizací/zařazením/cyklus 1 den 1] a zvládnuté standardní léčbou), kterou zkoušející domněnky související s předchozí protinádorovou terapií, jako například:

    • Neuropatie vyvolaná chemoterapií
    • Únava
11. Známá alergie nebo přecitlivělost na studovanou léčbu nebo kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
12. Závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky v anamnéze.
13. Těhotné nebo kojící pacientky nebo pacientky, které plánují otěhotnět.

14. Mnohočetné primární malignity během 3 let, s výjimkou

    • adekvátně resekovaný nemelanomový karcinom kůže
    • léčebně léčené onemocnění in situ
    • jiné solidní nádory léčené kurativním způsobem
    • kontralaterální rakovina prsu.
15. Pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek, který vyžaduje drenáž, peritoneální zkrat nebo pleurxový katétr
16. Žádná předchozí léčba nivolumabem, jinými imunoterapeutickými látkami pro rakovinu jícnu nebo trastuzumab deruxtekanem nebo jiným HER2 cíleným prostředkem nebo jiným zkoumaným protirakovinným prostředkem.
17. Těhotné ženy nebo pacientky plánující otěhotnět jsou z této studie vyloučeny, protože jak nivolumab, tak trastuzumab deruxtecan mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky.
18. Aby byli způsobilí pacienti se známou anamnézou pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS), musí být na stabilním režimu vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART), mít počty CD4 > 350, bez detekovatelné virové zátěže na kvantitativní PCR do 4 týdnů od registrace.
19. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je SLE, onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni z důvodu rizika recidivy nebo exacerbace onemocnění. Vhodný je pacient s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčené substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů. Pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanou topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby (což by je vylučovalo), ale jinak by měly být způsobilé. Veškeré informace doloží ošetřující lékař.
20. Pacienti se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním onemocněním vyžadujícím pouze hormonální substituci (jako je Hashimotova tyreoiditida), psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěč (precipitating event), potvrzený ošetřujícím lékařem.
21. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od prvního dne podávání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a dávky náhrady nadledvin
22. Jakýkoli jiný zdravotní stav, který bude podle názoru ošetřujícího lékaře bránit bezpečnému podávání studovaných léků.
23. Plánovaná souběžná protinádorová léčba bez protokolů během studie.