Adjuvans Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu) & Nivolumab för patienter som är sjukdomsfria efter avslutad trimodalitetsbehandling för HER-2-positiva cancer i matstrupen och gastroesofageal Junction

Inklusionskriterier:

1. Patologiskt bekräftat primärt adenokarcinom i matstrupen, esophagogastric junction eller (Magpåverkan är tillåten.).
2. HER2-överuttryck definierat av immunhistokemi (IHC) 3+ eller HER2-amplifiering genom fluorescens in situ-hybridisering (FISH). Detta kan definieras av lokala eller kommersiella laboratorier
3. Fullbordade trimodalitetsbehandling med kemoradiation följt av esofagektomi och hade en R0-resektion men uppnådde inte ett fullständigt patologiskt svar.
4. 4 - 12 veckor efter esofagektomi.
5. Innan trimodalitetsbehandlingen hade stadium T1N1-2 M0, T2-3N0-2 M0 sjukdom.
6. Ålder ≥ 18
7. ECOG prestandastatus 0-1
8. För kvinnor i fertil ålder, ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före registrering
9. Kvinnor i fertil ålder och manliga deltagare måste utöva mycket effektiv form av icke-hormonell preventivmedel under hela studien, vilket definieras som från studiescreening (ICF) till 2 månader efter senaste behandling; Icke-steriliserade manliga partners till en kvinna i fertil ålder måste använda en manlig kondom plus spermiedödande medel (enbart kondom i länder där spermiedödande medel inte är godkända) under hela denna period.
10. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
11. LVEF ≥ 50 % inom 28 dagar före randomisering/registrering.
12. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion inom 14 dagar före randomisering/registrering. Alla parametrar måste uppfylla inkluderingskriterierna samma dag och måste vara de senaste tillgängliga resultaten.
13. Bevis på postmenopausal status eller negativt serumgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner. För fertila kvinnor måste ett negativt resultat för serumgraviditetstest (testet måste ha en känslighet på minst 25 mIU/ml) finnas tillgängligt vid screeningbesöket och urin beta-humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest före varje administrering av behandling. Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila (dvs. genomgick bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller postmenopausal. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak.
14. Kvinnliga fertila patienter som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste använda minst en mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för screening och måste gå med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder i 7 månader efter den sista behandlingen. Alla preventivmetoder är inte särskilt effektiva. Kvinnliga patienter måste avstå från att amma under studien och i 7 månader efter den sista behandlingen. Fullständig heterosexuell avhållsamhet under studiens varaktighet och läkemedlets uttvättningsperiod är en acceptabel preventivmetod om den överensstämmer med patientens vanliga livsstil (övervägande måste tas till varaktigheten av den kliniska prövningen); periodisk eller tillfällig abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla.
15. Icke-steriliserade manliga patienter som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda kondom med spermiedödande medel från screening till 4 månader efter den sista behandlingen. Fullständig heterosexuell avhållsamhet under studiens varaktighet och läkemedlets uttvättningsperiod är en acceptabel preventivmetod om den är i linje med patientens vanliga livsstil (övervägande måste tas till varaktigheten av den kliniska prövningen); periodisk eller tillfällig abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla. Det rekommenderas starkt för kvinnliga partners till en manlig patient att också använda minst en mycket effektiv preventivmetod under denna period. Dessutom bör manliga patienter avstå från att bli far till ett barn, eller frysa eller donera spermier från tidpunkten för inskrivningen, under hela studien och i 4 månader efter den sista behandlingen. Bevarande av spermier bör övervägas innan inskrivningen i denna studie.
16. Kvinnliga försökspersoner får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från tidpunkten för inskrivningen och under hela studiens behandlingsperiod och under minst 7 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet. De bör avstå från att amma under hela denna tid. Konservering av ägg kan övervägas innan inskrivningen i denna studie.

Exklusions kriterier:

1. Har missbruk eller andra medicinska tillstånd, såsom kliniskt signifikanta hjärt- eller psykologiska tillstånd, som, enligt utredarens uppfattning, kan störa försökspersonens deltagande i den kliniska studien eller utvärderingen av de kliniska studieresultaten.
2. Patienter med en medicinsk historia av hjärtinfarkt (MI) inom 6 månader före inskrivningen, symtomatisk hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association klass II till IV), försökspersoner med troponinnivåer över ULN vid screening (enligt definitionen av tillverkaren) , och utan några myokardrelaterade symtom, bör ha en kardiologisk konsultation före inskrivningen för att utesluta hjärtinfarkt.
3. Korrigerad QT-intervall (QTcF)-förlängning till > 470 msek (honor) eller >450 msek (män) baserat på genomsnittet av screening tredubblat 12-avlednings-EKG.
4. Arytmi i anamnesen (multifokala prematura ventrikulära sammandragningar, bigeminy, trigeminy, ventrikulär takykardi), som är symptomatisk eller kräver behandling (CTCAE grad 3), symtomatisk eller okontrollerad förmaksflimmer trots behandling eller asymtomatisk ihållande ventrikulär takykardi.

5. Anamnes med (icke-infektiös) ILD/pneumonit som krävde steroider, har aktuell ILD/pneumonit eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom bildundersökning vid screening.

   • Lungspecifika interkurrenta kliniskt signifikanta sjukdomar inklusive, men inte begränsat till, någon underliggande lungsjukdom (t. lungemboli inom tre månader efter studieregistreringen, svår astma, svår KOL, restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning etc.)
   • Alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar (t. Reumatoid artrit, Sjögrens, sarkoidos etc.) där det finns dokumenterat, eller misstanke om lungpåverkan vid screeningtillfället. Fullständiga detaljer om störningen ska registreras i eCRF för patienter som ingår i studien.
   • Tidigare pneumonektomi (komplett)
6. Okontrollerad infektion som kräver IV-antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel
7. Aktiv primär immunbrist, känd okontrollerad aktiv HIV-infektion eller aktiv hepatit B- eller C-infektion, såsom de med serologiska tecken på virusinfektion inom 28 dagar efter cykel 1 dag 1. Patienter med tidigare eller löst hepatit B-virus (HBV)-infektion som är anti -HBc-positiva (+) är berättigade endast om de är HBsAg-negativa (-).
8. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
9. Mottagande av levande, försvagat vaccin (mRNA och replikationsbristade adenovirala vacciner anses inte vara försvagade levande vacciner) inom 30 dagar före den första dosen av trastuzumab deruxtecan. Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin under studien och upp till 30 dagar efter den sista behandlingen.

10. Har olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte försvunnit till grad ≤ 1 eller baseline. Obs: Försökspersoner kan skrivas in med kroniska, stabila grad 2-toxiciteter (definierad som ingen försämring till >Grad 2 under minst 3 månader före [randomisering/registrering/Cykel 1 Dag 1] och hanteras med standardbehandling) som utredaren anser relaterade till tidigare anticancerterapi, såsom:

    • Kemoterapi-inducerad neuropati
    • Trötthet
11. Känd allergi eller överkänslighet mot studiebehandling eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
12. Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar.
13. Gravida eller ammande kvinnliga patienter, eller patienter som planerar att bli gravida.

14. Flera primära maligniteter inom 3 år, med undantag för

    • adekvat resekerad icke-melanom hudcancer
    • kurativt behandlad in-situ sjukdom
    • andra solida tumörer kurativt behandlade
    • kontralateral bröstcancer.
15. En pleurautgjutning, ascites eller perikardiell effusion som kräver dränering, peritoneal shunt eller pleurxkateter
16. Ingen tidigare behandling med nivolumab, andra immunterapimedel för matstrupscancer, eller trastuzumab deruxtekan eller annat HER2-riktat medel eller annat prövningsmedel mot cancer.
17. Gravida kvinnor, eller patienter som planerar att bli gravida, exkluderas från denna studie eftersom både nivolumab och trastuzumab deruxtekan har potential för teratogena eller abortframkallande effekter.
18. För att patienter med känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) ska vara berättigade, måste de ha en stabil högaktiv antiretroviral terapi (HAART), ha CD4-tal > 350, med ingen detekterbar viral belastning på kvantitativ PCR inom 4 veckor efter registrering.
19. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller anamnes på autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider, bör uteslutas. Dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barres syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom som SLE, bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom, Crohns, ulcerös kolit och patienter med en historia av toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas på grund av risken återfall eller förvärring av sjukdomen. Patient med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade. Patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och patienter med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på närvaron av målorganengagemang och potentiellt behov av systemisk behandling (vilket skulle utesluta dem) men annars borde vara berättigade. All information ska dokumenteras av behandlande läkare.
20. Patienter får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning (såsom Hashimotos tyreoidit), psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en yttre trigger (utlösande händelse), som bekräftats av behandlande läkare.
21. Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av dag 1 studieläkemedel. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser
22. Alla andra medicinska tillstånd som kommer att förhindra säker administrering av studieläkemedel enligt den behandlande läkarens åsikt.
23. Planerad samtidig, icke-protokollinriktad anticancerterapi under prövningen.