Adjuvantes Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu) und Nivolumab für Patienten, die nach Abschluss der Trimodalitätsbehandlung für HER-2-positive Krebserkrankungen des Ösophagus und des gastroösophagealen Überganges krankheitsfrei sind

Einschlusskriterien:

1. Pathologisch bestätigtes primäres Adenokarzinom der Speiseröhre, des ösophagogastrischen Übergangs oder (Magenbeteiligung ist zulässig.).
2. HER2-Überexpression definiert durch Immunhistochemie (IHC) 3+ oder HER2-Amplifikation durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). Dies kann von lokalen oder kommerziellen Labors definiert werden
3. Abgeschlossene trimodale Behandlung mit Radiochemotherapie gefolgt von Ösophagektomie und hatte eine R0-Resektion, erreichte aber kein vollständiges pathologisches Ansprechen.
4. 4 - 12 Wochen nach Ösophagektomie.
5. Vor der trimodalen Behandlung hatte er eine Krankheit im Stadium T1N1-2 M0, T2-3N0-2 M0.
6. Alter ≥ 18
7. ECOG-Leistungsstatus 0-1
8. Für Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung
9. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer müssen während der gesamten Studie, die vom Studienscreening (ICF) bis 2 Monate nach der letzten Behandlung definiert ist, eine hochwirksame Form der nicht-hormonellen Empfängnisverhütung praktizieren; Nicht sterilisierte männliche Partner einer Frau im gebärfähigen Alter müssen während dieser Zeit ein Kondom für Männer plus Spermizid (nur Kondom in Ländern, in denen Spermizide nicht zugelassen sind) verwenden.
10. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
11. LVEF ≥ 50 % innerhalb von 28 Tagen vor Randomisierung/Einschluss.
12. Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung/Einschreibung. Alle Parameter müssen die Einschlusskriterien am selben Tag erfüllen und müssen die neuesten verfügbaren Ergebnisse sein.
13. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind. Für Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negatives Ergebnis für den Schwangerschaftstest im Serum (der Test muss eine Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml haben) beim Screening-Besuch und Schwangerschaftstest auf Beta-Humanes Choriongonadotropin (β-HCG) im Urin vorliegen jede Verabreichung der Behandlung. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als solche, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind.
14. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 7 Monate nach der letzten Behandlungsdosis fortzusetzen. Nicht alle Verhütungsmethoden sind hochwirksam. Patientinnen dürfen während der Studie und für 7 Monate nach der letzten Behandlungsdosis nicht stillen. Eine vollständige heterosexuelle Abstinenz für die Dauer der Studie und die Auswaschphase des Arzneimittels ist eine akzeptable Verhütungsmethode, wenn sie mit dem üblichen Lebensstil der Patientin vereinbar ist (die Dauer der klinischen Studie muss berücksichtigt werden); jedoch sind periodische oder gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode nicht akzeptabel.
15. Nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 4 Monate nach der letzten Behandlungsdosis ein Kondom mit Spermizid verwenden. Eine vollständige heterosexuelle Abstinenz für die Dauer der Studie und die Auswaschphase des Arzneimittels ist eine akzeptable Verhütungsmethode, wenn sie mit dem üblichen Lebensstil der Patientin vereinbar ist (die Dauer der klinischen Studie muss berücksichtigt werden); jedoch sind periodische oder gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode nicht akzeptabel. Den Partnerinnen eines männlichen Patienten wird dringend empfohlen, während dieser Zeit ebenfalls mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Darüber hinaus sollten männliche Patienten ab dem Zeitpunkt der Aufnahme, während der gesamten Studie und für 4 Monate nach der letzten Behandlungsdosis kein Kind zeugen oder Sperma einfrieren oder spenden. Die Konservierung von Spermien sollte vor der Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden.
16. Weibliche Probanden dürfen ab dem Zeitpunkt der Einschreibung und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen. Während dieser Zeit sollten sie auf das Stillen verzichten. Die Konservierung von Eizellen kann vor der Aufnahme in diese Studie in Erwägung gezogen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Hat Drogenmissbrauch oder andere Erkrankungen wie klinisch signifikante kardiale oder psychische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Bewertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
2. Patienten mit Myokardinfarkt (MI) in der Krankengeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association Klasse II bis IV), Patienten mit Troponinwerten über ULN beim Screening (wie vom Hersteller definiert) , und ohne myokardiale Symptome, sollten vor der Einschreibung eine kardiologische Beratung erhalten, um einen Myokardinfarkt auszuschließen.
3. Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF) auf > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer), basierend auf dem Durchschnitt des dreifachen 12-Kanal-Screening-EKGs.
4. Arrhythmie in der Vorgeschichte (multifokale ventrikuläre Extrasystolen, Bigeminie, Trigeminus, ventrikuläre Tachykardie), die symptomatisch ist oder behandelt werden muss (CTCAE-Grad 3), symptomatisches oder unkontrolliertes Vorhofflimmern trotz Behandlung oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie.

5. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) ILD/Pneumonitis, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis hat oder wenn der Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis nicht durch Bildgebung beim Screening ausgeschlossen werden kann.

   • Lungenspezifische interkurrente klinisch signifikante Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf jede zugrunde liegende Lungenerkrankung (z. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere COPD, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss etc.)
   • Alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen (z. Rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.), wenn zum Zeitpunkt des Screenings eine Lungenbeteiligung dokumentiert ist oder der Verdacht besteht. Für Patienten, die in die Studie aufgenommen werden, sollten im eCRF vollständige Einzelheiten der Erkrankung erfasst werden.
   • Vorherige Pneumonektomie (komplett)
6. Unkontrollierte Infektion, die IV-Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert
7. Aktiver primärer Immundefekt, bekanntermaßen unkontrollierte aktive HIV-Infektion oder aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion, z -HBc-positiv (+) sind nur geeignet, wenn sie HBsAg-negativ (-) sind.
8. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
9. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs (mRNA- und replikationsdefiziente adenovirale Impfstoffe gelten nicht als attenuierte Lebendimpfstoffe) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von Trastuzumab-Deruxtecan. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten Behandlungsdosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.

10. Hat ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind. Hinweis: Patienten können mit chronischen, stabilen Grad-2-Toxizitäten (definiert als keine Verschlechterung auf >Grad 2 für mindestens 3 Monate vor [Randomisierung/Aufnahme/Zyklus 1, Tag 1] und behandelt mit Standardbehandlung) aufgenommen werden, die der Prüfarzt hat im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie stehen, wie z. B.:

    • Chemotherapie-induzierte Neuropathie
    • Ermüdung
11. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
12. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Anamnese.
13. Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen.

14. Multiple primäre Malignome innerhalb von 3 Jahren, mit Ausnahme von

    • adäquat resezierter nicht-melanozytärer Hautkrebs
    • kurativ behandelte In-situ-Erkrankung
    • andere solide Tumoren, die kurativ behandelt werden
    • kontralateraler Brustkrebs.
15. Ein Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, der eine Drainage, einen Peritoneal-Shunt oder einen Pleurx-Katheter erfordert
16. Keine vorherige Behandlung mit Nivolumab, anderen Immuntherapeutika für Speiseröhrenkrebs oder Trastuzumab-Deruxtecan oder einem anderen gegen HER2 gerichteten Wirkstoff oder einem anderen Prüfpräparat gegen Krebs.
17. Schwangere Frauen oder Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, sind von dieser Studie ausgeschlossen, da sowohl Nivolumab als auch Trastuzumab-Deruxte das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben können.
18. Damit Patienten mit bekannter positiver Vorgeschichte auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) in Frage kommen, müssen sie sich einer stabilen hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) unterziehen, CD4-Zahlen > 350 aufweisen, ohne nachweisbare Viruslast bei quantitativer PCR innerhalb von 4 Wochen nach Registrierung.
19. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden. Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunbedingten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis; Systemische Autoimmunerkrankungen wie SLE, Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Patienten mit toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom in der Vorgeschichte sollten aufgrund des Risikos ausgeschlossen werden des Wiederauftretens oder der Verschlimmerung der Krankheit. Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind geeignet. Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-Schilddrüsen-Antikörper sollten auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden (was sie ausschließen würde), sollten aber ansonsten förderfähig sein. Alle Informationen sind vom behandelnden Arzt zu dokumentieren.
20. Patienten dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert (z. B. Hashimoto-Thyreoiditis), Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externe Behandlung nicht zu erwarten ist Auslöser (auslösendes Ereignis), wie vom behandelnden Arzt bestätigt.
21. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments an Tag 1 erfordert. Inhalierte oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen
22. Jeder andere medizinische Zustand, der nach Ansicht des behandelnden Arztes die sichere Verabreichung von Studienmedikamenten verhindert.
23. Geplante begleitende, nicht protokollgesteuerte Krebstherapie während der Studie.