Адъювантный препарат трастузумаб дерукстекан (энхерту) и ниволумаб для пациентов, у которых заболевание исчезло после завершения тримодального лечения HER-2-позитивного рака пищевода и желудочно-пищеводного перехода

Критерии включения:

1. Патологически подтвержденная первичная аденокарцинома пищевода, пищеводно-желудочного перехода или (допускается поражение желудка).
2. Сверхэкспрессия HER2, определяемая с помощью иммуногистохимии (IHC) 3+, или амплификация HER2 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Это может быть определено местными или коммерческими лабораториями.
3. Завершено тримодальное лечение с химиолучевой терапией с последующей резекцией пищевода и резекцией R0, но полного патологического ответа не достигнуто.
4. 4 - 12 недель после эзофагэктомии.
5. До начала тримодального лечения имел стадии заболевания T1N1-2 M0, T2-3N0-2 M0.
6. Возраст ≥ 18 лет
7. Статус производительности ECOG 0-1
8. Для женщин детородного возраста отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до регистрации
9. Женщины детородного возраста и участники-мужчины должны практиковать высокоэффективную форму негормональной контрацепции на протяжении всего исследования, которое определяется как от скрининга исследования (ICF) до 2 месяцев после последнего лечения; Нестерилизованные партнеры-мужчины женщины детородного возраста должны использовать мужской презерватив плюс спермицид (только презерватив в странах, где спермициды не одобрены) в течение всего этого периода.
10. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
11. ФВ ЛЖ ≥ 50% в течение 28 дней до рандомизации/включения.
12. Адекватная функция органов и костного мозга в течение 14 дней до рандомизации/включения. Все параметры должны соответствовать критериям включения в один и тот же день и должны быть самыми последними доступными результатами.
13. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин детородного возраста, ведущих половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной. Для женщин детородного возраста отрицательный результат сывороточного теста на беременность (тест должен иметь чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должен быть доступен во время скринингового визита, а тест мочи на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) на беременность должен быть получен до проведения скрининга. каждого введения лечения. Женщины детородного возраста определяются как женщины, не являющиеся хирургически стерильными (т. перенесли двустороннюю сальпингэктомию, двустороннюю овариэктомию или полную гистерэктомию) или в постменопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.
14. Женщины-пациенты детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать по крайней мере один высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 7 месяцев после последней дозы лечения. Не все методы контрацепции высокоэффективны. Пациентки женского пола должны воздерживаться от грудного вскармливания во время исследования и в течение 7 месяцев после приема последней дозы препарата. Полное воздержание от гетеросексуальных контактов на время исследования и периода вымывания препарата является приемлемым методом контрацепции, если он соответствует обычному образу жизни пациента (необходимо учитывать продолжительность клинического исследования); однако периодическое или случайное воздержание, ритмический метод и метод отмены неприемлемы.
15. Нестерилизованные пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать презерватив со спермицидом с момента скрининга до 4 месяцев после последней дозы лечения. Полное воздержание от гетеросексуальных контактов на время исследования и периода вымывания препарата является приемлемым методом контрацепции, если он соответствует обычному образу жизни пациента (необходимо учитывать продолжительность клинического исследования); однако периодическое или случайное воздержание, ритмический метод и метод отмены неприемлемы. Женщине-партнерше пациента-мужчины также настоятельно рекомендуется использовать хотя бы один высокоэффективный метод контрацепции в течение этого периода. Кроме того, пациенты мужского пола должны воздерживаться от зачатия ребенка, замораживания или донорства спермы с момента включения в исследование, на протяжении всего исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы лечения. Перед включением в это исследование следует рассмотреть вопрос о сохранении спермы.
16. Субъекты женского пола не должны сдавать или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента включения в исследование и в течение всего периода лечения в исследовании, а также в течение как минимум 7 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. В течение этого времени им следует воздерживаться от грудного вскармливания. Сохранение яйцеклеток может быть рассмотрено до включения в это исследование.

Критерий исключения:

1. Имеет злоупотребление психоактивными веществами или любые другие медицинские состояния, такие как клинически значимые сердечные или психологические состояния, которые могут, по мнению исследователя, помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
2. Пациенты с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) (классы II–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), субъекты с уровнем тропонина выше ВГН при скрининге (согласно определению производителя). , и без каких-либо симптомов, связанных с миокардом, должны пройти консультацию кардиолога перед включением в исследование, чтобы исключить ИМ.
3. Скорректированное удлинение интервала QT (QTcF) до > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины) на основе среднего значения скрининговой ЭКГ в трех повторах в 12 отведениях.
4. Аритмия в анамнезе (мультифокальная экстрасистолия желудочков, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия), которая является симптоматической или требует лечения (CTCAE Grade 3), симптоматическая или неконтролируемая фибрилляция предсердий, несмотря на лечение, или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия.

5. Наличие в анамнезе (неинфекционного) ИЗЛ/пневмонита, требующего назначения стероидов, наличия текущего ИЗЛ/пневмонита или невозможности исключить подозрение на ИЗЛ/пневмонит с помощью визуализации при скрининге.

   • Интеркуррентные клинически значимые заболевания легких, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочная эмболия в течение трех месяцев после включения в исследование, тяжелая астма, тяжелая ХОБЛ, рестриктивное заболевание легких, плевральный выпот и т. д.)
   • Любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания (например, Ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.), если есть документальное подтверждение или подозрение на поражение легких во время скрининга. Полная информация о расстройстве должна быть записана в eCRF для пациентов, включенных в исследование.
   • Предшествующая пневмонэктомия (полная)
6. Неконтролируемая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов
7. Активный первичный иммунодефицит, известная неконтролируемая активная ВИЧ-инфекция или активная инфекция гепатита В или С, например, с серологическими признаками вирусной инфекции в течение 28 дней после цикла 1. День 1. -HBc-положительные (+) подходят только в том случае, если они HBsAg-отрицательные (-).
8. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
9. Получение живой аттенуированной вакцины (мРНК и аденовирусные вакцины с дефицитом репликации не считаются аттенуированными живыми вакцинами) в течение 30 дней до введения первой дозы трастузумаба дерукстекана. Примечание: пациенты, если они включены, не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы лечения.

10. Имеет нерешенные токсические эффекты от предыдущей противоопухолевой терапии, определяемые как токсические эффекты (кроме алопеции), которые еще не разрешились до степени ≤ 1 или до исходного уровня. Примечание. Субъекты могут быть включены в исследование с хронической стабильной токсичностью 2-й степени (определяемой как отсутствие ухудшения до >2-й степени в течение по крайней мере 3 месяцев до [рандомизации/регистрации/цикла 1, день 1] и лечиться с помощью стандартного лечения), которое исследователь считает, что это связано с предшествующей противоопухолевой терапией, например:

    • Нейропатия, вызванная химиотерапией
    • Усталость
11. Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемому препарату или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
12. Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела в анамнезе.
13. Беременные или кормящие женщины или пациенты, которые планируют забеременеть.

14. Множественные первичные злокачественные новообразования в течение 3 лет, за исключением

    • адекватно резецированный немеланомный рак кожи
    • излечимое заболевание in situ
    • другие солидные опухоли, подвергшиеся радикальному лечению
    • контралатеральный рак молочной железы.
15. Плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот, требующий дренирования, перитонеального шунта или плеврального катетера
16. Отсутствие предшествующего лечения ниволумабом, другими иммунотерапевтическими агентами для лечения рака пищевода или трастузумабом дерукстеканом или другим агентом, направленным против HER2, или другим исследуемым противораковым агентом.
17. Беременные женщины или пациенты, планирующие забеременеть, исключаются из этого исследования, поскольку как ниволумаб, так и трастузумаб дерукстекан могут оказывать тератогенное или абортивное действие.
18. Для того, чтобы пациенты с известной историей положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) имели право на участие, они должны проходить стабильную высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), иметь количество CD4> 350, без определяемой вирусной нагрузки при количественной ПЦР в течение 4 недель после регистрации.
19. Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды. К ним относятся, но не ограничиваются ими, пациенты с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как СКВ, заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, а также пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания. Пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, лечатся заместительной гормональной терапией, включая физиологические кортикостероиды. Пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и пациенты с положительными серологическими анализами, такими как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении. (что исключает их), но в противном случае они должны иметь право на участие. Вся информация должна быть задокументирована лечащим врачом.
20. Пациентам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии (например, тиреоидит Хашимото), псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего воздействия. триггер (вызывающее событие), подтвержденный лечащим врачом.
21. Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата в 1-й день. Ингаляционные или местные стероиды и заместительные дозы надпочечников
22. Любое другое заболевание, которое, по мнению лечащего врача, препятствует безопасному введению исследуемых препаратов.
23. Запланированная сопутствующая противораковая терапия, не связанная с протоколом, во время исследования.