Trastuzumab adyuvante Deruxtecan (Enhertu) y Nivolumab para pacientes que están libres de enfermedad después de completar el tratamiento trimodal para cánceres de esófago y unión gastroesofágica positivos para HER-2

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma primario del esófago, de la unión esofagogástrica o patológicamente confirmado (se permite la afectación del estómago).
2. Sobreexpresión de HER2 definida por inmunohistoquímica (IHC) 3+ o amplificación de HER2 por hibridación fluorescente in situ (FISH). Esto puede ser definido por laboratorios locales o comerciales.
3. Completó el tratamiento trimodal con quimiorradiación seguida de esofagectomía y tuvo una resección R0 pero no logró una respuesta patológica completa.
4. 4 - 12 semanas después de la esofagectomía.
5. Antes del tratamiento de trimodalidad tenía enfermedad en estadio T1N1-2 M0, T2-3N0-2 M0.
6. Edad ≥ 18
7. Estado funcional ECOG 0-1
8. Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al registro
9. Las mujeres en edad fértil y los participantes masculinos deben practicar un método anticonceptivo no hormonal altamente eficaz durante todo el estudio, que se define desde la selección del estudio (ICF) hasta los 2 meses posteriores al último tratamiento; Las parejas masculinas no esterilizadas de una mujer en edad fértil deben usar un condón masculino más espermicida (preservativo solo en países donde los espermicidas no están aprobados) durante este período.
10. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
11. FEVI ≥ 50 % en los 28 días anteriores a la aleatorización/inscripción.
12. Función adecuada de los órganos y la médula ósea en los 14 días anteriores a la aleatorización/inscripción. Todos los parámetros deben cumplir con los criterios de inclusión el mismo día y deben ser los resultados más recientes disponibles.
13. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada. Para las mujeres en edad fértil, un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero (la prueba debe tener una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) debe estar disponible en la visita de selección y la prueba de embarazo con gonadotropina coriónica humana beta (β-HCG) en orina antes de la cada administración de tratamiento. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, se sometieron a salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa.
14. Las pacientes en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la selección y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 7 meses después de la última dosis de tratamiento. No todos los métodos anticonceptivos son altamente efectivos. Las pacientes femeninas deben abstenerse de amamantar durante el estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis del tratamiento. La abstinencia heterosexual completa durante la duración del estudio y el período de lavado del fármaco es un método anticonceptivo aceptable si se ajusta al estilo de vida habitual de la paciente (se debe tener en cuenta la duración del ensayo clínico); sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son aceptables.
15. Los pacientes masculinos no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón con espermicida desde la selección hasta 4 meses después de la dosis final del tratamiento. La abstinencia heterosexual completa durante la duración del estudio y el período de lavado del fármaco es un método anticonceptivo aceptable si se ajusta al estilo de vida habitual de la paciente (se debe tener en cuenta la duración del ensayo clínico); sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son aceptables. Se recomienda enfáticamente que las parejas femeninas de un paciente masculino también usen al menos un método anticonceptivo altamente efectivo durante este período. Además, los pacientes varones deben abstenerse de engendrar un hijo, congelar o donar esperma desde el momento de la inscripción, durante todo el estudio y durante los 4 meses posteriores a la última dosis del tratamiento. Se debe considerar la preservación de esperma antes de la inscripción en este estudio.
16. Las mujeres no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la inscripción y durante el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Deben abstenerse de amamantar durante todo este tiempo. Se puede considerar la preservación de los óvulos antes de la inscripción en este estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tiene abuso de sustancias o cualquier otra afección médica, como afecciones cardíacas o psicológicas clínicamente significativas, que pueden, en opinión del investigador, interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
2. Pacientes con antecedentes médicos de infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) sintomática (Clase II a IV de la New York Heart Association), Sujetos con niveles de troponina por encima del LSN en la selección (como lo define el fabricante) , y sin ningún síntoma relacionado con el miocardio, debe tener una consulta cardiológica antes de la inscripción para descartar un infarto de miocardio.
3. Prolongación del intervalo QT corregido (QTcF) a > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres) según el promedio del ECG de 12 derivaciones por triplicado de detección.
4. Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular), que es sintomática o requiere tratamiento (CTCAE Grado 3), fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática.

5. Historial de ILD/neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, tiene ILD/neumonitis actual, o donde la sospecha de ILD/neumonitis no se puede descartar mediante imágenes en el examen de detección.

   • Enfermedades clínicamente significativas intercurrentes específicas de los pulmones que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, EPOC grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.)
   • Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conjuntivo o inflamatorio (p. Artritis reumatoide, Sjogren, sarcoidosis, etc.) donde se documente o se sospeche afectación pulmonar en el momento del cribado. Los detalles completos del trastorno deben registrarse en el eCRF para los pacientes que están incluidos en el estudio.
   • Neumonectomía previa (completa)
6. Infección no controlada que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa
7. Inmunodeficiencia primaria activa, infección por VIH activa no controlada conocida o infección por hepatitis B o C activa, como aquellos con evidencia serológica de infección viral dentro de los 28 días del Día 1 del Ciclo 1. Sujetos con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada o resuelta que son anti -HBc positivos (+) son elegibles solo si son HBsAg negativos (-).
8. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
9. Recepción de vacuna viva atenuada (las vacunas de ARNm y adenovirales de replicación deficiente no se consideran vacunas vivas atenuadas) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de trastuzumab deruxtecan. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento.

10. Tiene toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia) que aún no se han resuelto a Grado ≤ 1 o al valor inicial. Nota: Los sujetos pueden inscribirse con toxicidades crónicas estables de Grado 2 (definidas como sin empeoramiento a > Grado 2 durante al menos 3 meses antes de [aleatorización/inscripción/Ciclo 1 Día 1] y manejadas con el tratamiento estándar de atención) que el investigador considera relacionados con la terapia anticancerígena previa, tales como:

    • Neuropatía inducida por quimioterapia
    • Fatiga
11. Alergia conocida o hipersensibilidad al tratamiento del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
12. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
13. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia, o pacientes que planean quedar embarazadas.

14. Múltiples neoplasias malignas primarias dentro de los 3 años, con la excepción de

    • cáncer de piel no melanoma resecado adecuadamente
    • enfermedad in situ tratada curativamente
    • otros tumores sólidos tratados curativamente
    • cáncer de mama contralateral.
15. Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que requiere drenaje, derivación peritoneal o catéter pleural
16. Sin tratamiento previo con nivolumab, otros agentes de inmunoterapia para el cáncer de esófago, o trastuzumab deruxtecan u otro agente dirigido a HER2 u otro agente anticancerígeno en investigación.
17. Las mujeres embarazadas o las pacientes que planean quedar embarazadas están excluidas de este estudio porque tanto el nivolumab como el trastuzumab deruxtecan tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos.
18. Para que los pacientes con antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido sean elegibles, deben estar en un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa (HAART), tener recuentos de CD4> 350, sin carga viral detectable en PCR cuantitativa dentro de las 4 semanas posteriores al registro.
19. Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría reaparecer, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunológico, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; Las enfermedades autoinmunes sistémicas como el LES, las enfermedades del tejido conjuntivo, la esclerodermia, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo. de recurrencia o exacerbación de la enfermedad. Son elegibles los pacientes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, manejados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos. Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlados con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para la presencia de compromiso de órganos diana y posible necesidad de tratamiento sistémico. (lo que los excluiría) pero por lo demás debería ser elegible. Toda la información debe ser documentada por el médico tratante.
20. Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal (como la tiroiditis de Hashimoto), psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un tratamiento externo. desencadenante (evento precipitante), según lo confirme el médico tratante.
21. Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio del día 1. Esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal
22. Cualquier otra condición médica que impida la administración segura de los medicamentos del estudio en opinión del médico tratante.
23. Terapia anticancerígena concomitante planificada, no dirigida por protocolo durante el ensayo.