Adjuvant Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu) & Nivolumab voor patiënten die ziektevrij zijn na voltooiing van de trimodaliteitsbehandeling voor HER-2-positieve kankers van de slokdarm en de gastro-oesofageale overgang

Inclusiecriteria:

1. Pathologisch bevestigd primair adenocarcinoom van de slokdarm, slokdarm-maagovergang of (aantasting van de maag is toegestaan).
2. HER2-overexpressie gedefinieerd door immunohistochemie (IHC) 3+ of HER2-amplificatie door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH). Dit kan worden bepaald door lokale of commerciële laboratoria
3. Voltooide trimodaliteitsbehandeling met chemoradiatie gevolgd door slokdarmresectie en had een R0-resectie maar bereikte geen volledige pathologische respons.
4. 4 - 12 weken na slokdarmresectie.
5. Voorafgaand aan de trimodaliteitsbehandeling had stadium T1N1-2 M0, T2-3N0-2 M0 ziekte.
6. Leeftijd ≥ 18 jaar
7. ECOG-prestatiestatus 0-1
8. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke deelnemers moeten tijdens het onderzoek een zeer effectieve vorm van niet-hormonale anticonceptie toepassen, die wordt gedefinieerd vanaf de studiescreening (ICF) tot en met 2 maanden na de laatste behandeling; Niet-gesteriliseerde mannelijke partners van een vrouw die zwanger kan worden, moeten gedurende deze periode een mannencondoom plus zaaddodend middel gebruiken (alleen condoom in landen waar zaaddodende middelen niet zijn goedgekeurd).
10. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
11. LVEF ≥ 50% binnen 28 dagen vóór randomisatie/registratie.
12. Adequate orgaan- en beenmergfunctie binnen 14 dagen vóór randomisatie/inschrijving. Alle parameters moeten op dezelfde dag voldoen aan de opnamecriteria en moeten de meest recente resultaten zijn die beschikbaar zijn.
13. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een negatief resultaat van de serumzwangerschapstest (de test moet een gevoeligheid hebben van ten minste 25 mIU/ml) beschikbaar zijn tijdens het screeningsbezoek en de beta-humaan choriongonadotrofine (β-HCG) zwangerschapstest in de urine voorafgaand aan elke toediening van de behandeling. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie heeft ondergaan) of na de menopauze. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak.
14. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf het moment van screening en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de behandeling. Niet alle anticonceptiemethoden zijn zeer effectief. Vrouwelijke patiënten mogen tijdens de studie en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de behandeling geen borstvoeding geven. Volledige heteroseksuele onthouding voor de duur van het onderzoek en de wash-outperiode is een aanvaardbare anticonceptiemethode als het past bij de gebruikelijke levensstijl van de patiënt (er moet rekening worden gehouden met de duur van de klinische proef); periodieke of incidentele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter niet acceptabel.
15. Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een condoom met zaaddodend middel gebruiken vanaf de screening tot 4 maanden na de laatste dosis van de behandeling. Volledige heteroseksuele onthouding voor de duur van het onderzoek en de wash-outperiode is een aanvaardbare anticonceptiemethode als het in overeenstemming is met de gebruikelijke levensstijl van de patiënt (er moet rekening worden gehouden met de duur van de klinische proef); periodieke of incidentele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter niet acceptabel. Het wordt sterk aanbevolen voor de vrouwelijke partners van een mannelijke patiënt om gedurende deze periode ook ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. Bovendien mogen mannelijke patiënten afzien van het verwekken van een kind of het invriezen of doneren van sperma vanaf het moment van inschrijving, gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de behandeling. Bewaring van sperma moet worden overwogen voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek.
16. Vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen doneren of ophalen voor eigen gebruik vanaf het moment van inschrijving en gedurende de behandelingsperiode van het onderzoek, en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Ze moeten gedurende deze tijd afzien van borstvoeding. Bewaring van eicellen kan worden overwogen voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Drugsmisbruik of andere medische aandoeningen heeft, zoals klinisch significante cardiale of psychologische aandoeningen, die naar de mening van de onderzoeker de deelname van de proefpersoon aan de klinische studie of de evaluatie van de resultaten van de klinische studie kunnen belemmeren.
2. Patiënten met een medische voorgeschiedenis van myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden vóór inschrijving, symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association klasse II tot IV), proefpersonen met troponinespiegels boven ULN bij screening (zoals gedefinieerd door de fabrikant) , en zonder enige myocardgerelateerde symptomen, moet een cardiologisch consult hebben vóór inschrijving om MI uit te sluiten.
3. Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTcF) tot > 470 msec (vrouwen) of > 450 msec (mannetjes) op basis van het gemiddelde van het drievoudige screening-ECG met 12 afleidingen.
4. Voorgeschiedenis van aritmie (multifocale premature ventriculaire contracties, bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie), die symptomatisch is of behandeling vereist (CTCAE Graad 3), symptomatische of ongecontroleerde atriale fibrillatie ondanks behandeling, of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie.

5. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) ILD/pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, huidige ILD/pneumonitis heeft, of waarbij een vermoeden van ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming bij screening.

   • Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (bijv. longembolie binnen drie maanden na inschrijving voor het onderzoek, ernstige astma, ernstige COPD, restrictieve longziekte, pleurale effusie enz.)
   • Elke auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsziekte (bijv. reumatoïde artritis, sjögren, sarcoïdose enz.) wanneer er gedocumenteerde of een vermoeden bestaat van longaandoening op het moment van screening. Alle details van de aandoening moeten worden vastgelegd in het eCRF voor patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen.
   • Eerdere pneumonectomie (compleet)
6. Ongecontroleerde infectie waarvoor IV-antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn
7. Actieve primaire immunodeficiëntie, bekende ongecontroleerde actieve HIV-infectie of actieve hepatitis B- of C-infectie, zoals personen met serologisch bewijs van virale infectie binnen 28 dagen na cyclus 1 Dag 1. Proefpersonen met een verleden of verdwenen hepatitis B-virus (HBV)-infectie die anti -HBc-positief (+) komen alleen in aanmerking als ze HBsAg-negatief (-) zijn.
8. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
9. Ontvangst van levend, verzwakt vaccin (mRNA- en replicatiedeficiënte adenovirale vaccins worden niet beschouwd als verzwakte levende vaccins) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis trastuzumab deruxtecan. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis van de behandeling geen levend vaccin krijgen.

10. Heeft onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost tot graad ≤ 1 of baseline. Opmerking: proefpersonen kunnen worden ingeschreven met chronische, stabiele graad 2-toxiciteiten (gedefinieerd als geen verslechtering tot >graad 2 gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan [randomisatie/inschrijving/cyclus 1 dag 1] en behandeld met standaardbehandeling) die de onderzoeker acht gerelateerd aan eerdere antikankertherapie, zoals:

    • Door chemotherapie geïnduceerde neuropathie
    • Vermoeidheid
11. Bekende allergie of overgevoeligheid voor de onderzoeksbehandeling of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
13. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of patiënten die van plan zijn zwanger te worden.

14. Meerdere primaire maligniteiten binnen 3 jaar, met uitzondering van

    • adequaat gereseceerde niet-melanome huidkanker
    • curatief behandelde in-situ ziekte
    • andere solide tumoren curatief behandeld
    • contralaterale borstkanker.
15. Een pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie waarvoor drainage, peritoneale shunt of pleurxkatheter nodig is
16. Geen eerdere behandeling met nivolumab, andere immunotherapiemiddelen voor slokdarmkanker, of trastuzumab deruxtecan of ander op HER2 gericht middel of ander antikankermiddel in onderzoek.
17. Zwangere vrouwen, of patiënten die van plan zijn zwanger te worden, zijn uitgesloten van deze studie omdat zowel nivolumab als trastuzumab deruxtecan mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben.
18. Om in aanmerking te komen voor patiënten met een bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), moeten ze een stabiele, zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)-regime volgen, CD4-tellingen > 350 hebben, zonder detecteerbare virale belasting op kwantitatieve PCR binnen 4 weken na registratie.
19. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling, waaronder systemische corticosteroïden, nodig hebben, moeten worden uitgesloten. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immune (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekten zoals SLE, bindweefselaandoeningen, sclerodermie, inflammatoire darmaandoeningen, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), het syndroom van Stevens-Johnson of het fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico van herhaling of verergering van de ziekte. Patiënt met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking. Patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle zijn met lokale medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke noodzaak van systemische behandeling (wat hen zou uitsluiten) maar anderszins in aanmerking zou moeten komen. Alle informatie te documenteren door behandelend arts.
20. Patiënten mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening hebben die alleen hormoonvervanging vereist (zoals Hashimoto's thyroïditis), psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een uitwendige behandeling. trigger (precipiterende gebeurtenis), zoals bevestigd door de behandelend arts.
21. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (>10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses
22. Elke andere medische aandoening die de veilige toediening van onderzoeksgeneesmiddelen naar de mening van de behandelend arts verhindert.
23. Geplande gelijktijdige, niet-protocolgestuurde antikankertherapie tijdens het onderzoek.