Adjuvante Trastuzumabe Deruxtecano (Enhertu) e Nivolumabe Para Pacientes Livres da Doença Após a Conclusão do Tratamento Trimodal para Cânceres HER-2- Positivos do Esôfago e da Junção Gastroesofágica

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma primário patologicamente confirmado do esôfago, junção esofagogástrica ou (envolvimento do estômago é permitido).
2. Superexpressão de HER2 definida por imuno-histoquímica (IHC) 3+ ou amplificação de HER2 por hibridização in situ fluorescente (FISH). Isso pode ser definido por laboratórios locais ou comerciais
3. Concluiu o tratamento de trimodalidade com quimiorradiação seguida de esofagectomia e teve uma ressecção R0, mas não obteve uma resposta patológica completa.
4. 4 - 12 semanas após a esofagectomia.
5. Antes do tratamento de trimodalidade, havia estágio T1N1-2 M0, doença T2-3N0-2 M0.
6. Idade ≥ 18
7. Status de desempenho ECOG 0-1
8. Para mulheres com potencial para engravidar, teste de gravidez sérico negativo até 7 dias antes do registro
9. As mulheres com potencial para engravidar e os participantes do sexo masculino devem praticar uma forma altamente eficaz de contracepção não hormonal durante todo o estudo, que é definido desde a triagem do estudo (ICF) até 2 meses após o último tratamento; Os parceiros masculinos não esterilizados de uma mulher com potencial para engravidar devem usar um preservativo masculino mais espermicida (apenas preservativo em países onde os espermicidas não são aprovados) durante todo este período.
10. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
11. FEVE ≥ 50% dentro de 28 dias antes da randomização/inscrição.
12. Função adequada dos órgãos e da medula óssea dentro de 14 dias antes da randomização/inscrição. Todos os parâmetros devem atender aos critérios de inclusão no mesmo dia e devem ser os resultados mais recentes disponíveis.
13. Evidência de estado pós-menopausa ou teste de gravidez sérico negativo para mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado. Para mulheres com potencial para engravidar, um resultado negativo para o teste de gravidez sérico (o teste deve ter uma sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) deve estar disponível na consulta de triagem e teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) na urina antes de cada administração do tratamento. As mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, submetida a salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa.
14. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da triagem e devem concordar em continuar usando tais precauções por 7 meses após a última dose do tratamento. Nem todos os métodos de contracepção são altamente eficazes. Pacientes do sexo feminino devem abster-se de amamentar durante o estudo e por 7 meses após a última dose do tratamento. A abstinência heterossexual completa durante o estudo e o período de interrupção da droga é um método contraceptivo aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida habitual do paciente (deve-se levar em consideração a duração do estudo clínico); no entanto, a abstinência periódica ou ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são aceitáveis.
15. Pacientes do sexo masculino não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo com espermicida desde a triagem até 4 meses após a dose final do tratamento. A abstinência heterossexual completa durante o estudo e o período de interrupção da droga é um método contraceptivo aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida habitual do paciente (deve-se levar em consideração a duração do estudo clínico); no entanto, a abstinência periódica ou ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são aceitáveis. É altamente recomendável que as parceiras de um paciente do sexo masculino também usem pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz durante esse período. Além disso, os pacientes do sexo masculino devem abster-se de gerar filhos, congelar ou doar esperma desde o momento da inscrição, durante todo o estudo e por 4 meses após a última dose do tratamento. A preservação do esperma deve ser considerada antes da inscrição neste estudo.
16. Indivíduos do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da inscrição e durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 7 meses após a administração final do medicamento do estudo. Eles devem abster-se de amamentar durante todo este tempo. A preservação dos óvulos pode ser considerada antes da inscrição neste estudo.

Critério de exclusão:

1. Tem abuso de substâncias ou qualquer outra condição médica, como condições cardíacas ou psicológicas clinicamente significativas, que podem, na opinião do investigador, interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.
2. Pacientes com histórico médico de infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da inscrição, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Classe II a IV da New York Heart Association), Indivíduos com níveis de troponina acima do LSN na triagem (conforme definido pelo fabricante) , e sem quaisquer sintomas relacionados ao miocárdio, devem ter uma consulta cardiológica antes da inscrição para descartar infarto do miocárdio.
3. Prolongamento do intervalo QT (QTcF) corrigido para > 470 ms (mulheres) ou > 450 ms (homens) com base na média do ECG triplicado de 12 derivações.
4. História de arritmia (contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular), que é sintomática ou requer tratamento (CTCAE Grau 3), fibrilação atrial sintomática ou não controlada apesar do tratamento ou taquicardia ventricular sustentada assintomática.

5. Histórico de DPI/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na triagem.

   • Doenças clinicamente significativas intercorrentes específicas do pulmão, incluindo, mas não se limitando a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (por exemplo, embolia pulmonar dentro de três meses da inscrição no estudo, asma grave, DPOC grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.)
   • Quaisquer distúrbios autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórios (p. Artrite reumatóide, Sjögren, sarcoidose etc.) quando documentada, ou suspeita de envolvimento pulmonar no momento da triagem. Todos os detalhes do distúrbio devem ser registrados no eCRF dos pacientes incluídos no estudo.
   • Pneumonectomia prévia (completa)
6. Infecção descontrolada que requer antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos
7. Imunodeficiência primária ativa, infecção por HIV ativa não controlada conhecida ou infecção ativa por hepatite B ou C, como aquelas com evidência sorológica de infecção viral dentro de 28 dias do Ciclo 1 Dia 1. Indivíduos com infecção passada ou resolvida pelo vírus da hepatite B (HBV) que são anti -HBc positivos (+) são elegíveis apenas se forem HBsAg negativos (-).
8. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
9. Recebimento de vacina viva atenuada (mRNA e vacinas adenovirais deficientes na replicação não são consideradas vacinas vivas atenuadas) dentro de 30 dias antes da primeira dose de trastuzumabe deruxtecano. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose do tratamento.

10. Tem toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para Grau ≤ 1 ou linha de base. Nota: Os indivíduos podem ser inscritos com toxicidades crônicas e estáveis ​​de Grau 2 (definidas como sem piora para > Grau 2 por pelo menos 3 meses antes de [randomização/inscrição/Ciclo 1 Dia 1] e gerenciadas com tratamento padrão) que o investigador considera relacionados à terapia anticancerígena anterior, como:

    • Neuropatia induzida por quimioterapia
    • Fadiga
11. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao tratamento do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
12. História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.
13. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando, ou pacientes que planejam engravidar.

14. Malignidades primárias múltiplas em 3 anos, com exceção de

    • câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado
    • doença in situ tratada curativamente
    • outros tumores sólidos tratados curativamente
    • câncer de mama contralateral.
15. Um derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico que requer drenagem, derivação peritoneal ou cateter pleural
16. Nenhum tratamento anterior com nivolumab, outros agentes de imunoterapia para câncer de esôfago, ou trastuzumab deruxtecan ou outro agente dirigido por HER2 ou outro agente anti-câncer em investigação.
17. As mulheres grávidas ou pacientes que planejam engravidar são excluídas deste estudo porque tanto o nivolumabe quanto o trastuzumabe deruxtecano têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos.
18. Para que os pacientes com histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) sejam elegíveis, eles devem estar em um regime estável de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), ter contagens de CD4 > 350, sem carga viral detectável em PCR quantitativo dentro de 4 semanas após o registro.
19. Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos. Estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis; doença autoimune sistêmica, como LES, doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerativa e pacientes com histórico de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença. Paciente com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite tratada com hormônios de reposição, incluindo corticosteroides fisiológicos, são elegíveis. Pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico (o que os impediria), mas deveria ser elegível. Todas as informações devem ser documentadas pelo médico assistente.
20. Os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal (como tireoidite de Hashimoto), psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um exame externo gatilho (evento precipitante), conforme confirmado pelo médico assistente.
21. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias do dia 1 da administração do medicamento do estudo. Esteróides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal
22. Qualquer outra condição médica que impeça a administração segura dos medicamentos do estudo na opinião do médico assistente.
23. Terapia anti-câncer concomitante planejada, não dirigida por protocolo, durante o estudo.