Adiuvante Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu) e Nivolumab Per i pazienti che sono liberi da malattia dopo il completamento del trattamento trimodale per i tumori HER-2-positivi dell'esofago e della giunzione gastroesofagea

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma primario patologicamente confermato dell'esofago, della giunzione esofagogastrica o (è consentito il coinvolgimento dello stomaco).
2. Sovraespressione di HER2 definita mediante immunoistochimica (IHC) 3+ o amplificazione di HER2 mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH). Questo può essere definito da laboratori locali o commerciali
3. Completato il trattamento trimodale con chemioradioterapia seguito da esofagectomia e ha subito una resezione R0 ma non ha ottenuto una risposta patologica completa.
4. 4 - 12 settimane dopo l'esofagectomia.
5. Prima del trattamento trimodale aveva la malattia in stadio T1N1-2 M0, T2-3N0-2 M0.
6. Età ≥ 18 anni
7. Stato delle prestazioni ECOG 0-1
8. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della registrazione
9. Le donne in età fertile e i partecipanti di sesso maschile devono praticare una forma altamente efficace di contraccezione non ormonale durante lo studio, che è definito dallo screening dello studio (ICF) fino a 2 mesi dopo l'ultimo trattamento; I partner maschi non sterilizzati di una donna in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida (solo preservativo nei paesi in cui gli spermicidi non sono approvati) durante questo periodo.
10. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
11. LVEF ≥ 50% entro 28 giorni prima della randomizzazione/arruolamento.
12. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo entro 14 giorni prima della randomizzazione/arruolamento. Tutti i parametri devono soddisfare i criteri di inclusione nello stesso giorno e devono essere i risultati più recenti disponibili.
13. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza su siero negativo per le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato. Per le donne in età fertile, alla visita di screening deve essere disponibile un risultato negativo per il test di gravidanza su siero (il test deve avere una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) e per il test di gravidanza sulle urine beta-gonadotropina corionica umana (β-HCG) prima della ogni somministrazione del trattamento. Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (es. sottoposti a salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o post-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa.
14. Le pazienti di sesso femminile in età fertile sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace, dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 7 mesi dopo l'ultima dose di trattamento. Non tutti i metodi contraccettivi sono altamente efficaci. Le pazienti di sesso femminile devono astenersi dall'allattare durante lo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose di trattamento. L'astinenza eterosessuale completa per la durata dello studio e del periodo di sospensione del farmaco è un metodo contraccettivo accettabile se è in linea con lo stile di vita abituale del paziente (deve essere presa in considerazione la durata della sperimentazione clinica); tuttavia, l'astinenza periodica o occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono accettabili.
15. I pazienti di sesso maschile non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo con spermicida dallo screening fino a 4 mesi dopo la dose finale del trattamento. L'astinenza eterosessuale completa per la durata dello studio e del periodo di sospensione del farmaco è un metodo contraccettivo accettabile se è in linea con lo stile di vita abituale del paziente (deve essere presa in considerazione la durata della sperimentazione clinica); tuttavia, l'astinenza periodica o occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono accettabili. È fortemente raccomandato che le partner femminili di un paziente maschio utilizzino almeno un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo. Inoltre, i pazienti di sesso maschile devono astenersi dal procreare o congelare o donare sperma dal momento dell'arruolamento, per tutta la durata dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento. La conservazione dello sperma deve essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio.
16. I soggetti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale ovuli dal momento dell'arruolamento e per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. Dovrebbero astenersi dall'allattamento al seno durante questo periodo. La conservazione degli ovuli può essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio.

Criteri di esclusione:

1. Ha abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione medica come condizioni cardiache o psicologiche clinicamente significative, che possono, a parere dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico.
2. Pazienti con anamnesi di infarto del miocardio (IM) nei 6 mesi precedenti l'arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (classe da II a IV della New York Heart Association), soggetti con livelli di troponina superiori all'ULN allo screening (come definito dal produttore) , e senza alcun sintomo correlato al miocardio, dovrebbe sottoporsi a una consultazione cardiologica prima dell'arruolamento per escludere l'IM.
3. Prolungamento dell'intervallo QT (QTcF) corretto a > 470 msec (femmine) o > 450 msec (maschi) in base alla media dell'ECG triplicato di screening a 12 derivazioni.
4. Anamnesi di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare), che è sintomatica o richiede trattamento (grado 3 CTCAE), fibrillazione atriale sintomatica o incontrollata nonostante il trattamento o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica.

5. Anamnesi di ILD/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, ha ILD/polmonite in corso o dove il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening.

   • Malattie polmonari intercorrenti clinicamente significative incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es. emboli polmonari entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, BPCO grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico ecc.)
   • Qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria (ad es. Artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, ecc.) laddove sia documentato o sospetto di coinvolgimento polmonare al momento dello screening. I dettagli completi del disturbo devono essere registrati nella eCRF per i pazienti inclusi nello studio.
   • Precedente pneumonectomia (completa)
6. Infezione incontrollata che richiede antibiotici EV, antivirali o antimicotici
7. Immunodeficienza primaria attiva, infezione da HIV attiva non controllata nota o infezione da epatite B o C attiva, come quelli con evidenza sierologica di infezione virale entro 28 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1. Soggetti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) pregressa o risolta che sono anti -HBc positivi (+) sono ammissibili solo se sono HBsAg negativi (-).
8. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
9. Ricezione di vaccino vivo attenuato (i vaccini adenovirali con deficit di replicazione e mRNA non sono considerati vaccini vivi attenuati) entro 30 giorni prima della prima dose di trastuzumab deruxtecan. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di trattamento.

10. Ha tossicità irrisolte dalla precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al grado ≤ 1 o al basale. Nota: i soggetti possono essere arruolati con tossicità croniche stabili di Grado 2 (definite come nessun peggioramento a> Grado 2 per almeno 3 mesi prima di [randomizzazione/arruolamento/ciclo 1 giorno 1] e gestiti con trattamento standard di cura) che lo sperimentatore ritiene correlati a una precedente terapia antitumorale, come:

    • Neuropatia indotta da chemioterapia
    • Fatica
11. Allergia o ipersensibilità nota al trattamento in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
12. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
13. Pazienti donne in gravidanza o allattamento o pazienti che stanno pianificando una gravidanza.

14. Neoplasie primarie multiple entro 3 anni, ad eccezione di

    • carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente resecato
    • malattia in situ trattata in modo curativo
    • altri tumori solidi trattati curativamente
    • carcinoma mammario controlaterale.
15. Versamento pleurico, ascite o versamento pericardico che richiede drenaggio, shunt peritoneale o catetere pleurico
16. Nessun precedente trattamento con nivolumab, altri agenti immunoterapici per il cancro esofageo o trastuzumab deruxtecan o altri agenti diretti contro HER2 o altri agenti antitumorali sperimentali.
17. Le donne in gravidanza, o le pazienti che stanno pianificando una gravidanza, sono escluse da questo studio perché sia ​​nivolumab che trastuzumab deruxtecan hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi.
18. Affinché i pazienti con anamnesi positiva al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o per la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nota siano idonei, devono essere sottoposti a un regime di terapia antiretrovirale altamente attiva stabile (HAART), avere una conta dei CD4 > 350, senza carica virale rilevabile su PCR quantitativa entro 4 settimane dalla registrazione.
19. Devono essere esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influire sulla funzione di organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. Questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di malattie neurologiche immuno-correlate, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave; malattie autoimmuni sistemiche come LES, malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale, morbo di Crohn, colite ulcerosa e pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi dovrebbero essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia. Sono ammissibili pazienti con vitiligine, carenze endocrine inclusa la tiroidite gestite con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici. Pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico (che li precluderebbe) ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile. Tutte le informazioni devono essere documentate dal medico curante.
20. I pazienti possono arruolarsi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale (come la tiroidite di Hashimoto), psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un trattamento esterno trigger (evento precipitante), come confermato dal medico curante.
21. I pazienti devono essere esclusi se presentano una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone >10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del giorno 1 del farmaco oggetto dello studio. Steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenali
22. Qualsiasi altra condizione medica che, a giudizio del medico curante, impedisca la somministrazione sicura dei farmaci oggetto dello studio.
23. Terapia anticancro pianificata concomitante, non diretta dal protocollo durante lo studio.