Innocuité, efficacité et pharmacocinétique de Tafamidis chez les patients atteints d'amylose médiée par la transthyrétine après une transplantation cardiaque orthotopique
2 juin 2026 mis à jour par: Justin Grodin, University of Texas Southwestern Medical Center
Une étude ouverte pour évaluer l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique de Tafamidis chez des patients atteints d'amylose médiée par la transthyrétine après une transplantation cardiaque orthotopique
L'amylose cardiaque à transthyrétine (ATTR-CA) est une maladie évolutive qui peut évoluer vers une insuffisance cardiaque en phase terminale, auquel cas les thérapies récemment approuvées d'inactivation de la production de transthyrétine ou de stabilisation de la structure n'offrent aucun avantage clinique.
Pour des individus bien sélectionnés, la transplantation cardiaque est une excellente option thérapeutique pour améliorer la survie.
Historiquement, la transplantation hépatique concomitante a été utilisée pour arrêter la progression des manifestations non cardiaques de l'amylose à transthyrétine (ATTR), en particulier chez les personnes présentant des génotypes TTR associés à une neuropathie importante.
Cependant, malgré cela, les patients continuent de présenter des manifestations non cardiaques progressives, en particulier gastro-intestinales et neuropathiques, qui peuvent avoir une influence substantielle sur la morbidité post-transplantation cardiaque.
La transplantation hépatique concomitante est également associée à une morbidité substantielle et son rôle thérapeutique futur est discutable avec les thérapies récemment établies pour l'ATTR.
Par conséquent, il existe un besoin clair non satisfait de déterminer l'utilité et l'innocuité des thérapies ciblées par ATTR pour les patients ayant récemment subi une transplantation cardiaque pour ATTR-CA en phase terminale.
L'hypothèse centrale de cette proposition est que chez les patients ayant reçu une transplantation cardiaque pour ATTR-CA en phase terminale, le traitement par tafamidis sera efficace et bien toléré.
Notre objectif est de déterminer l'innocuité et l'efficacité du tafamidis chez les patients stables ayant subi une transplantation cardiaque ou cardiaque/hépatique combinée pour l'amylose cardiaque ATTR (de type sauvage ou variante).
L'étude proposée sera un essai clinique d'intervention à un seul bras avec tafamidis.
En raison de l'efficacité du tafamidis à la fois pour la variante ATTR-CA et l'ATTR-CA de type sauvage, il n'y a pas d'équilibre clinique pour un bras placebo inactif de comparaison.
Le critère d'évaluation principal de cette étude sera le changement en série des taux plasmatiques de transthyrétine (TTR) entre le départ et 12 mois à des intervalles de 3 mois.
Les critères d'évaluation secondaires de cette étude comprendront des changements en série dans les évaluations de la neuropathie, des indices de masse corporelle modifiés, des événements indésirables spécifiques à la greffe et la pharmacocinétique du tafamidis.
Les observations de cette étude établiront le rôle de l'utilisation du tafamidis dans la prise en charge de l'ATTR chez les patients après une transplantation pour ATTR-CA en phase terminale.
Aperçu de l'étude
Statut
Actif, ne recrute pas
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
A. Objectif principal
Déterminer l'innocuité et l'efficacité du tafamidis chez les patients ayant subi une transplantation cardiaque ou cardiaque/hépatique combinée pour l'amylose cardiaque ATTR (de type sauvage ou variante).
Hypothèse primaire. L'initiation du stabilisateur TTR, tafamidis, post-transplantation cardiaque ou cœur / foie pour l'amylose cardiaque ATTR (maladie de type sauvage ou variante) sera associée à une augmentation des taux plasmatiques de transthyrétine pendant 12 mois de traitement.
B. Objectifs secondaires
- Déterminer l'impact du tafamidis sur les évaluations par questionnaire en série qui quantifient et déterminent la gravité et les implications cliniques de la déficience neurologique motrice, sensorielle et autonome chez les participants de plus de 12 mois avec une transplantation cardiaque.
- Déterminer l'impact du tafamidis sur l'évaluation par questionnaire en série de la limitation de l'activité et de la participation sociale, de la dysautonomie et de l'état nutritionnel chez les participants de plus de 12 mois avec une transplantation cardiaque.
- Déterminer l'impact du tafamidis sur les événements indésirables liés à la transplantation chez les participants de plus de 12 mois ayant subi une transplantation cardiaque.
- Établir la pharmacocinétique du tafamidis chez les participants ayant subi une transplantation cardiaque pendant 12 mois.
C. Type d'étude / Conception
L'étude proposée sera un essai clinique d'intervention à un seul bras. En raison de l'efficacité observée du tafamidis et d'autres thérapies à la fois pour l'ATTRv et l'ATTRwt, il n'y a pas d'équilibre clinique pour un bras placebo avec comparateur inactif.
D. Résultats attendus
À la fin de cet essai clinique, nous espérons établir l'efficacité et l'innocuité du tafamidis chez les patients ayant subi une transplantation cardiaque pour ATTR-CA. En outre, nous espérons avoir montré que le tafamidis aura une pharmacocinétique prévisible et conduira à une amélioration des scores du questionnaire sur la polyneuropathie et de l'IMC m. De telles découvertes seraient importantes, car elles justifieraient l'utilisation du tafamidis pour arrêter la progression de l'ATTR chez les patients ayant subi une transplantation cardiaque pour une ATTR-CA avancée.
Plus précisément, nous attendrons ce qui suit :
- Tafamidis sera sûr et bien toléré dans la population post-transplantation cardiaque, fournissant des données à l'appui de son utilisation en tant qu'agent thérapeutique pour arrêter la progression des manifestations extra-cardiaques de l'amylose TTR post-HT pour l'ATTR-CA en phase terminale.
- Les niveaux de TTR augmenteront par rapport à la ligne de base lors de la visite de 3 mois et resteront stables pendant le reste de la période d'étude. Cette augmentation du TTR sérique sera comparable à celle observée dans l'essai ATTR-ACT, reflétant la stabilisation du TTR et l'efficacité du traitement dans cette population de patients.
- L'évaluation en série des questionnaires Norfolk-QoL-DN, COMPASS-31 et R-ODS démontrera une maladie stable à 12 mois, mesurée par les symptômes autonomes et la qualité de vie.
- Il n'y aura pas d'augmentation, par rapport au départ, de l'incidence du rejet cellulaire aigu traité, du rejet médié par les anticorps, de l'infection active par le CMV, de la vasculopathie d'allogreffe coronarienne ou du trouble lymphoprolifératif post-transplantation à la suite d'un traitement concomitant de stabilisation de la TTR avec tafamidis.
- La pharmacocinétique plasmatique de l'acide libre de tafamidis dans la population post-HT sera similaire à celles observées dans des études antérieures sur des volontaires sains.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Estimé)
25
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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California
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Beverly Hills, California, États-Unis, 90211
- Cedars-Sinai
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10032
- Columbia University Medical Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44195
- Cleveland Clinic
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Texas
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Dallas, Texas, États-Unis, 75390
- UT Southwestern Medical Center
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
14 ans à 86 ans (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- A reçu une transplantation cardiaque orthotopique pour ATTRv ou ATTRwt en phase terminale ≥ 12 mois avant le dépistage. La transplantation hépatique et rénale concomitante avec une fonction d'allogreffe adéquate est incluse.
- A un régime immunosuppresseur stable et ≤ 10 mg de prednisone (ou équivalent) au moment de l'inscription.
- A un statut de performance Karnofsky ≥ 70%
Critère d'exclusion:
- A déjà reçu de l'inotersen au cours des 180 derniers jours, du patisiran au cours des 90 derniers jours, du tafamidis au cours des 14 derniers jours ou du diflunisal au cours des 14 derniers jours.
- Participer à un essai clinique pour les thérapies ciblées ATTR.
- A un débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≤ 15 ml/min/1,73 m2
- A une amylose leptoméningée ou AL connue
- A une maladie lymphoproliférative post-transplantation active
- À l'exclusion des cancers de la peau non mélanomateux, a une malignité active.
- A une infection active par l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'immunodéficience humaine ou le cytomégalovirus (CMV). Pour le CMV, le statut d'exposition du donneur/receveur et la maladie à CMV traitée antérieurement avec des doses stables de thérapies antivirales ne sont pas exclus.
- A un dysfonctionnement de l'allogreffe cardiaque défini par la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
- A été traité pour un rejet aigu cellulaire ou médié par des anticorps au cours des 3 derniers mois
- Possède des critères pour répondre à la nomenclature normalisée de l'International Society for Heart and Lung Transplantation pour la vasculopathie grave d'allogreffe coronarienne ("ISHLT CAV3")
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras de traitement
Tafamidis 61 mg
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Tafamidis 61 mg par voie orale tous les jours pendant 12 mois
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement en série par rapport à la ligne de base des taux plasmatiques de TTR à 12 mois
Délai: Base de référence, 3, 6, 9 et 12 mois
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Le changement en série par rapport à la ligne de base des niveaux plasmatiques de temps dans l'intervalle thérapeutique (TTR) à 12 mois est mesuré à des intervalles de 3 mois.
La stabilité du tétramère TTR est mesurée à l'aide d'un dosage immunoturbidimétrique.
L'augmentation des taux plasmatiques de TTR indique la stabilité du tétramère TTR.
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Base de référence, 3, 6, 9 et 12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement en série par rapport à la ligne de base dans Norfolk QoL-DN à 12 mois
Délai: Base de référence, 3, 6, 9 et 12 mois
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Le changement en série par rapport au départ dans la neuropathie diabétique de qualité de vie de Norfolk (QoL-DN) à 12 mois est mesuré à des intervalles de 3 mois.
Le score total Norfolk-QoL-DN différencie les sujets sains des individus atteints de polyneuropathie ATTRv ainsi que les différents stades de la polyneuropathie amyloïde à transthyrétine (ATTR).
Le score total est compris entre -4 et 136, un score plus élevé indiquant une aggravation des symptômes de la maladie.
Il existe cinq domaines différents évalués dans un score global de qualité de vie : les symptômes, les grosses fibres, les petites fibres, les activités de la vie quotidienne et le dysfonctionnement autonome.
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Base de référence, 3, 6, 9 et 12 mois
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Changement en série par rapport à la ligne de base du score composite des symptômes autonomes (COMPASS-31) à 12 mois
Délai: Base de référence, 3, 6, 9 et 12 mois
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Le changement en série par rapport à la ligne de base du score composite des symptômes autonomes (COMPASS-31) à 12 mois est mesuré à des intervalles de 3 mois.
COMPASS-31 est une évaluation de 31 questions rapportées par les participants qui mesure les symptômes autonomes dans 6 domaines pondérés sur une échelle de 100 points : intolérance orthostatique (40 points), vasomotrice (5 points), sécrétomotrice (15 points), gastro-intestinale (25 points). ), la vessie (10 points) et la pupillomotrice (15 points).
Un score plus élevé indique une dysfonction autonome plus grave.
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Base de référence, 3, 6, 9 et 12 mois
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Nombre d'événements indésirables spécifiques à la greffe
Délai: 12 mois
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Les événements indésirables spécifiques à la transplantation seront déterminés selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.0.
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12 mois
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Nombre d'événements indésirables spécifiques à la transplantation hépatique ou rénale
Délai: 12 mois
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Les événements indésirables hépatiques ou rénaux spécifiques à la transplantation seront déterminés selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) Version 4.0.
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12 mois
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Concentration plasmatique à l'état d'équilibre du tafamidis chez les patients ayant subi une HT pour l'ATTR-CA en phase terminale
Délai: Base de référence, 3, 6, 9 et 12 mois
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Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques (PK) à l'état d'équilibre seront calculés en fonction de la concentration plasmatique de tafamidis chez les patients ayant subi une HT pour l'ATTR-CA en phase terminale.
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Base de référence, 3, 6, 9 et 12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jan Griffin, MD, Medical University of South Carolina
- Chercheur principal: Justin Grodin, MD, University of Texas Southwestern Medical Center
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
1 mai 2023
Achèvement primaire (Estimé)
31 mai 2027
Achèvement de l'étude (Estimé)
31 mai 2027
Dates d'inscription aux études
Première soumission
1 août 2022
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
2 août 2022
Première publication (Réel)
5 août 2022
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
4 juin 2026
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
2 juin 2026
Dernière vérification
1 mai 2026
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- STU-2022-0583
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Non
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