Sicurezza, efficacia e farmacocinetica di Tafamidis in pazienti con amiloidosi mediata da transtiretina dopo trapianto di cuore ortotopico

A. Scopo primario

Determinare la sicurezza e l'efficacia di tafamidis in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o combinato cuore/fegato per amiloidosi cardiaca ATTR (wild-type o variante).

Ipotesi primaria. L'inizio dello stabilizzatore della TTR, tafamidis, post-trapianto di cuore o cuore/fegato per l'amiloidosi cardiaca ATTR (malattia di tipo selvaggio o variante) sarà associato ad un aumento dei livelli plasmatici di transtiretina durante 12 mesi di terapia.

B. Finalità secondarie

1. Per determinare l'impatto di tafamidis sulle valutazioni di questionari seriali che quantificano e determinano la gravità e le implicazioni cliniche della compromissione neurologica motoria, sensoriale e autonomica nei partecipanti oltre 12 mesi con trapianto cardiaco.
2. Per determinare l'impatto di tafamidis sulla valutazione del questionario seriale dell'attività e della limitazione della partecipazione sociale, della disautonomia e dello stato nutrizionale nei partecipanti oltre 12 mesi con trapianto cardiaco.
3. Per determinare l'impatto del tafamidis sugli eventi avversi correlati al trapianto nei partecipanti oltre 12 mesi con trapianto cardiaco.
4. Per stabilire la farmacocinetica di tafamidis nei partecipanti con trapianto cardiaco oltre 12 mesi.

C. Tipo di studio/progettazione

Lo studio proposto sarà uno studio clinico di intervento a braccio singolo. A causa dell'efficacia osservata di tafamidis e di altre terapie sia per ATTRv che per ATTRwt, non esiste un equilibrio clinico per un braccio placebo di confronto inattivo.

D. Risultati attesi

Al termine di questo studio clinico, ci aspettiamo di stabilire l'efficacia e la sicurezza di tafamidis nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore per ATTR-CA. Inoltre, ci aspettiamo di aver dimostrato che tafamidis avrà una farmacocinetica prevedibile e porterà a un miglioramento dei punteggi del questionario sulla polineuropatia e dell'mBMI. Tali risultati sarebbero importanti, perché giustificherebbero l'uso di tafamidis per arrestare la progressione di ATTR nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore per ATTR-CA avanzato.

In particolare, ci aspetteremo quanto segue:

1. Tafamidis sarà sicuro e ben tollerato nella popolazione post-trapianto di cuore, fornendo dati a supporto del suo utilizzo come agente terapeutico per arrestare la progressione delle manifestazioni extracardiache dell'amiloidosi TTR post HT per ATTR-CA allo stadio terminale.
2. I livelli di TTR aumenteranno rispetto al basale alla visita di 3 mesi e rimarranno stabili per tutto il resto del periodo di studio. Questo aumento della TTR sierica sarà paragonabile a quello osservato nello studio ATTR-ACT, riflettendo la stabilizzazione della TTR e l'efficacia del trattamento in questa popolazione di pazienti.
3. La valutazione seriale dei questionari Norfolk-QoL-DN, COMPASS-31 e R-ODS dimostrerà una malattia stabile a 12 mesi misurata dai sintomi autonomici e dalla qualità della vita.
4. Non vi sarà alcun aumento, rispetto al basale, dell'incidenza di rigetto cellulare acuto trattato, rigetto mediato da anticorpi, infezione attiva da CMV, vasculopatia coronarica da allotrapianto o disturbo linfoproliferativo post-trapianto a seguito della concomitante terapia di stabilizzazione della TTR con tafamidis.
5. La farmacocinetica plasmatica dell'acido libero di tafamidis nella popolazione post HT sarà simile a quella osservata in studi precedenti su volontari sani.