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Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Tafamidis bei Patienten mit Transthyretin-vermittelter Amyloidose nach orthotoper Herztransplantation

2. Juni 2026 aktualisiert von: Justin Grodin, University of Texas Southwestern Medical Center

Eine Open-Label-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Tafamidis bei Patienten mit Transthyretin-vermittelter Amyloidose nach orthotoper Herztransplantation

Die kardiale Transthyretin-Amyloidose (ATTR-CA) ist eine unaufhaltsam fortschreitende Krankheit, die bis zur Herzinsuffizienz im Endstadium fortschreiten kann, wobei kürzlich zugelassene Therapien zur Stummschaltung der Transthyretin-Produktion oder strukturstabilisierende Therapien keinen klinischen Nutzen mehr bringen. Für gut ausgewählte Personen ist die Herztransplantation eine ausgezeichnete therapeutische Option, um das Überleben zu verbessern. In der Vergangenheit wurde eine gleichzeitige Lebertransplantation verwendet, um das Fortschreiten von nicht-kardialen Manifestationen der Transthyretin-Amyloidose (ATTR) zu stoppen, insbesondere bei Personen mit TTR-Genotypen, die mit einer signifikanten Neuropathie einhergehen. Trotzdem erleiden Patienten weiterhin fortschreitende nichtkardiale Manifestationen, insbesondere gastrointestinale und neuropathische, die einen erheblichen Einfluss auf die Morbidität nach einer Herztransplantation haben können. Die gleichzeitige Lebertransplantation ist auch mit einer erheblichen Morbidität verbunden und ihre zukünftige therapeutische Rolle ist bei kürzlich etablierten Therapien für ATTR fraglich. Daher besteht ein klarer ungedeckter Bedarf, den Nutzen und die Sicherheit von ATTR-gerichteten Therapien für Patienten mit kürzlich durchgeführter Herztransplantation für ATTR-CA im Endstadium zu bestimmen. Die zentrale Hypothese dieses Vorschlags ist, dass bei Patienten, die eine Herztransplantation wegen ATTR-CA im Endstadium erhalten haben, die Tafamidis-Therapie wirksam und gut verträglich ist. Unser Ziel ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit von Tafamidis bei stabilen Patienten zu bestimmen, die sich einer Herz- oder kombinierten Herz-/Lebertransplantation wegen kardialer ATTR-Amyloidose (Wildtyp oder Variante) unterzogen haben. Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine einarmige klinische Interventionsstudie mit Tafamidis. Aufgrund der Wirksamkeit von Tafamidis sowohl bei der ATTR-CA-Variante als auch bei der Wildtyp-ATTR-CA besteht kein klinisches Gleichgewicht für einen inaktiven Placebo-Vergleichsarm. Der primäre Endpunkt dieser Studie wird die serielle Veränderung der Plasma-Transthyretin (TTR)-Spiegel vom Ausgangswert bis 12 Monate in 3-Monats-Intervallen sein. Zu den sekundären Endpunkten dieser Studie gehören serielle Veränderungen bei der Neuropathiebewertung, modifizierte Body-Mass-Indizes, transplantationsspezifische unerwünschte Ereignisse und die Pharmakokinetik von Tafamidis. Beobachtungen aus dieser Studie werden die Rolle der Anwendung von Tafamidis für die Behandlung von ATTR bei Patienten nach Transplantation wegen ATTR-CA im Endstadium belegen.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

A. Hauptziel

Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit von Tafamidis bei Patienten, die sich einer Herz- oder kombinierten Herz-/Lebertransplantation wegen kardialer ATTR-Amyloidose (Wildtyp oder Variante) unterzogen haben.

Primäre Hypothese. Die Einleitung des TTR-Stabilisators, Tafamidis, nach Herz- oder Herz-/Lebertransplantation bei kardialer ATTR-Amyloidose (Wildtyp- oder Variantenerkrankung) wird während der 12-monatigen Therapie mit einem Anstieg der Transthyretin-Plasmaspiegel in Verbindung gebracht.

B. Nebenziele

  1. Um den Einfluss von Tafamidis auf serielle Fragebogenbewertungen zu bestimmen, die den Schweregrad und die klinischen Auswirkungen von motorischen, sensorischen und autonomen neurologischen Beeinträchtigungen bei Teilnehmern mit Herztransplantation über 12 Monate quantifizieren und bestimmen.
  2. Um den Einfluss von Tafamidis auf die serielle Fragebogenbewertung der Einschränkung der Aktivität und der sozialen Teilhabe, der Dysautonomie und des Ernährungszustands bei Teilnehmern über 12 Monate mit Herztransplantation zu bestimmen.
  3. Bestimmung der Auswirkung von Tafamidis auf transplantationsbedingte Nebenwirkungen bei Teilnehmern mit Herztransplantation über 12 Monate.
  4. Bestimmung der Pharmakokinetik von Tafamidis bei Teilnehmern mit Herztransplantation über 12 Monate.

C. Studientyp/Design

Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine einarmige klinische Interventionsstudie. Aufgrund der beobachteten Wirksamkeit von Tafamidis und anderen Therapien sowohl für ATTRv als auch für ATTRwt besteht kein klinisches Gleichgewicht für einen inaktiven Vergleichsarm mit Placebo.

D. Erwartete Ergebnisse

Nach Abschluss dieser klinischen Studie erwarten wir, dass wir die Wirksamkeit und Sicherheit von Tafamidis bei Patienten nachweisen können, die sich einer Herztransplantation wegen ATTR-CA unterzogen haben. Darüber hinaus erwarten wir, gezeigt zu haben, dass Tafamidis eine vorhersagbare Pharmakokinetik aufweisen und zu einer Verbesserung der Polyneuropathie-Fragebogenwerte und des mBMI führen wird. Solche Ergebnisse wären wichtig, da sie die Anwendung von Tafamidis rechtfertigen würden, um die ATTR-Progression bei Patienten zu stoppen, die sich einer Herztransplantation wegen fortgeschrittener ATTR-CA unterzogen haben.

Konkret erwarten wir Folgendes:

  1. Tafamidis wird in der Population nach einer Herztransplantation sicher und gut verträglich sein und Daten liefern, die seine Verwendung als Therapeutikum unterstützen, um das Fortschreiten extrakardialer Manifestationen der TTR-Amyloidose nach HT für ATTR-CA im Endstadium zu stoppen.
  2. Die TTR-Spiegel steigen beim 3-Monats-Besuch gegenüber dem Ausgangswert an und bleiben während des restlichen Studienzeitraums stabil. Dieser Anstieg der Serum-TTR wird mit dem in der ATTR-ACT-Studie beobachteten vergleichbar sein, was die Stabilisierung der TTR und die Wirksamkeit der Behandlung bei dieser Patientenpopulation widerspiegelt.
  3. Die serielle Bewertung der Norfolk-QoL-DN-, COMPASS-31- und R-ODS-Fragebögen zeigt eine stabile Krankheit nach 12 Monaten, gemessen an autonomen Symptomen und Lebensqualität.
  4. Als Folge einer gleichzeitigen TTR-stabilisierenden Therapie mit Tafamidis wird es gegenüber dem Ausgangswert keinen Anstieg der Inzidenz von behandelter akuter zellulärer Abstoßung, antikörpervermittelter Abstoßung, aktiver CMV-Infektion, koronarer Allotransplantat-Vaskulopathie oder posttransplantierter lymphoproliferativer Störung geben.
  5. Die Plasma-Pharmakokinetik der freien Säure von Tafamidis in der Post-HT-Population ist ähnlich der, die in früheren Studien an gesunden Probanden beobachtet wurde.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

25

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Beverly Hills, California, Vereinigte Staaten, 90211
        • Cedars-Sinai
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10032
        • Columbia University Medical Center
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Vereinigte Staaten, 44195
        • Cleveland Clinic
    • Texas
      • Dallas, Texas, Vereinigte Staaten, 75390
        • UT Southwestern Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre bis 86 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Hat eine orthotope Herztransplantation für ATTRv oder ATTRwt im Endstadium ≥ 12 Monate vor dem Screening erhalten. Begleitende Leber- und Nierentransplantation mit adäquater Allotransplantatfunktion sind eingeschlossen.
  • Hat ein stabiles immunsuppressives Regime und ≤ 10 mg Prednison (oder Äquivalent) zum Zeitpunkt der Einschreibung.
  • Hat einen Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70 %

Ausschlusskriterien:

  • Hat in den letzten 180 Tagen Inotersen, in den letzten 90 Tagen Patisiran, in den letzten 14 Tagen Tafamidis oder in den letzten 14 Tagen Diflunisal erhalten.
  • Teilnahme an einer klinischen Studie für zielgerichtete ATTR-Therapien.
  • Hat eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≤ 15 ml/min/1,73 m2
  • Hat bekannte leptomeningeale oder AL-Amyloidose
  • Hat eine aktive lymphoproliferative Erkrankung nach der Transplantation
  • Ausgenommen nicht-melanomatöser Hautkrebs, hat eine aktive Malignität.
  • Hat eine aktive Infektion mit Hepatitis B, Hepatitis C, Human Immunodeficiency Virus oder Cytomegalovirus (CMV). Bei CMV sind der Expositionsstatus des Spenders/Empfängers und eine vorbehandelte CMV-Erkrankung bei stabilen Dosen antiviraler Therapien nicht ausgeschlossen.
  • Hat eine kardiale Allotransplantat-Dysfunktion, definiert durch die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
  • Wurde in den letzten 3 Monaten wegen akuter zellulärer oder Antikörper-vermittelter Abstoßung behandelt
  • Verfügt über Kriterien zur Erfüllung der standardisierten Nomenklatur der International Society for Heart and Lung Transplantation für schwere koronare Allograft-Vaskulopathie ("ISHLT CAV3")

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Behandlungsarm
Tafamidis 61 mg
Arzneimittel: Tafamidis 61 mg
Tafamidis 61 mg täglich zum Einnehmen für 12 Monate

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Serielle Veränderung der Plasma-TTR-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten
Zeitfenster: Baseline, 3, 6, 9 und 12 Monate
Die serielle Veränderung der Plasmaspiegel im therapeutischen Bereich (Time in Therapeutic Range, TTR) nach 12 Monaten wird in 3-Monats-Intervallen gemessen. Die Stabilität des TTR-Tetramers wird unter Verwendung eines immunturbidimetrischen Assays gemessen. Ein Anstieg der Plasma-TTR-Spiegel zeigt die Stabilität des TTR-Tetramers an.
Baseline, 3, 6, 9 und 12 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Serielle Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Norfolk QoL-DN nach 12 Monaten
Zeitfenster: Baseline, 3, 6, 9 und 12 Monate
Die serielle Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei der diabetischen Neuropathie der Norfolk-Lebensqualität (QoL-DN) nach 12 Monaten wird in 3-Monats-Intervallen gemessen. Der Norfolk-QoL-DN-Gesamtscore unterscheidet zwischen gesunden Probanden und Personen mit ATTRv-Polyneuropathie sowie verschiedenen Stadien der Transthyretin-Amyloidose (ATTR)-Polyneuropathie. Die Gesamtpunktzahl reicht von -4 bis 136, wobei eine höhere Punktzahl auf schlimmere Krankheitssymptome hinweist. Es gibt fünf verschiedene Bereiche, die innerhalb eines Gesamtwertes für die Lebensqualität bewertet werden: Symptome, große Faser, kleine Faser, Aktivitäten des täglichen Lebens und autonome Dysfunktion.
Baseline, 3, 6, 9 und 12 Monate
Serielle Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Composite Autonomic Symptom Score (COMPASS-31) nach 12 Monaten
Zeitfenster: Baseline, 3, 6, 9 und 12 Monate
Die serielle Änderung des Composite Autonomic Symptom Score (COMPASS-31) nach 12 Monaten gegenüber dem Ausgangswert wird in 3-Monats-Intervallen gemessen. COMPASS-31 ist eine von Teilnehmern gemeldete Bewertung mit 31 Fragen, die autonome Symptome in 6 gewichteten Bereichen auf einer 100-Punkte-Skala misst: orthostatische Intoleranz (40 Punkte), vasomotorisch (5 Punkte), sekretomotorisch (15 Punkte), gastrointestinal (25 Punkte). ), Blase (10 Punkte) und pupillomotorische (15 Punkte). Eine höhere Punktzahl weist auf eine schlechtere autonome Dysfunktion hin.
Baseline, 3, 6, 9 und 12 Monate
Anzahl transplantationsspezifischer unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: 12 Monate
Transplantationsspezifische Nebenwirkungen werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 bestimmt.
12 Monate
Anzahl Leber- oder Nierentransplantations-spezifischer unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: 12 Monate
Leber- oder nierentransplantationsspezifische unerwünschte Ereignisse werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 bestimmt.
12 Monate
Steady-State-Plasmakonzentration von Tafamidis bei Patienten, die sich einer HT wegen ATTR-CA im Endstadium unterzogen hatten
Zeitfenster: Baseline, 3, 6, 9 und 12 Monate
Steady-State-Plasma-Pharmakokinetik(PK)-Parameter werden basierend auf der Plasmakonzentration von Tafamidis bei Patienten berechnet, die sich einer HT für ATTR-CA im Endstadium unterzogen haben.
Baseline, 3, 6, 9 und 12 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Texas Southwestern Medical Center

Ermittler

  • Hauptermittler: Jan Griffin, MD, Medical University of South Carolina
  • Hauptermittler: Justin Grodin, MD, University of Texas Southwestern Medical Center

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Mai 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

31. Mai 2027

Studienabschluss (Geschätzt)

31. Mai 2027

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. August 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

2. August 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

5. August 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

4. Juni 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. Juni 2026

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • STU-2022-0583

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

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