Veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van tafamidis bij patiënten met transthyretine-gemedieerde amyloïdose na orthotope harttransplantatie
2 juni 2026 bijgewerkt door: Justin Grodin, University of Texas Southwestern Medical Center
Een open-label studie om de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van tafamidis te evalueren bij patiënten met door transthyretine gemedieerde amyloïdose na orthotope harttransplantatie
Cardiale amyloïdose van transthyretine (ATTR-CA) is een meedogenloos voortschrijdende ziekte die zich kan ontwikkelen tot hartfalen in het eindstadium, waarna onlangs goedgekeurde therapieën om de productie van transthyretine uit te schakelen of structuurstabiliserende therapieën geen klinisch voordeel bieden.
Voor goed geselecteerde personen is harttransplantatie een uitstekende therapeutische optie om de overleving te verbeteren.
Historisch gezien is gelijktijdige levertransplantatie gebruikt om de progressie van niet-cardiale transthyretine amyloïdose (ATTR) manifestaties te stoppen, vooral voor personen met TTR genotypen geassocieerd met significante neuropathie.
Desondanks blijven patiënten progressieve niet-cardiale manifestaties ervaren, met name gastro-intestinale en neuropathische, die een substantiële invloed kunnen hebben op de morbiditeit na harttransplantatie.
Gelijktijdige levertransplantatie wordt ook in verband gebracht met aanzienlijke morbiditeit en de toekomstige therapeutische rol ervan is twijfelachtig met recentelijk gevestigde therapieën voor ATTR.
Daarom is er een duidelijke onvervulde behoefte om het nut en de veiligheid van op ATTR gerichte therapieën te bepalen voor patiënten met een recente harttransplantatie voor ATTR-CA in het eindstadium.
De centrale hypothese van dit voorstel is dat bij patiënten die een harttransplantatie hebben ondergaan voor ATTR-CA in het eindstadium, de behandeling met tafamidis werkzaam zal zijn en goed wordt verdragen.
Ons doel is om de veiligheid en werkzaamheid van tafamidis vast te stellen bij stabiele patiënten die een hart- of gecombineerde hart-/levertransplantatie hebben ondergaan voor ATTR (wildtype of variant) cardiale amyloïdose.
De voorgestelde studie zal een eenarmige klinische interventiestudie met tafamidis zijn.
Vanwege de werkzaamheid van tafamidis voor zowel variant ATTR-CA als wild-type ATTR-CA, is er geen klinisch evenwicht voor een inactieve comparator-placebo-arm.
Het primaire eindpunt van deze studie is een seriële verandering in plasmatransthyretine (TTR)-spiegels vanaf baseline tot 12 maanden met tussenpozen van 3 maanden.
De secundaire eindpunten van deze studie omvatten seriële veranderingen in beoordelingen van neuropathie, gewijzigde body mass indices, incident-transplantatiespecifieke bijwerkingen en farmacokinetiek van tafamidis.
Waarnemingen uit deze studie zullen de rol van het gebruik van tafamidis voor de behandeling van ATTR bij patiënten na transplantatie voor eindstadium ATTR-CA vaststellen.
Studie Overzicht
Toestand
Actief, niet wervend
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
A. Hoofddoel
Vaststellen van de veiligheid en werkzaamheid van tafamidis bij patiënten die een hart- of gecombineerde hart-/levertransplantatie hebben ondergaan voor ATTR (wildtype of variant) cardiale amyloïdose.
Primaire hypothese. Het starten van de TTR-stabilisator, tafamidis, na hart- of hart-/levertransplantatie voor cardiale ATTR-amyloïdose (wildtype of variantziekte) zal gepaard gaan met een verhoging van de transthyretinespiegels in het plasma gedurende 12 maanden therapie.
B. Secundaire doelstellingen
- Om de impact van tafamidis te bepalen op seriële vragenlijstbeoordelingen die de ernst en klinische implicaties van motorische, sensorische en autonome neurologische stoornissen kwantificeren en bepalen bij deelnemers gedurende 12 maanden met harttransplantatie.
- Om de impact van tafamidis te bepalen op seriële vragenlijstbeoordeling van activiteit en beperking van sociale participatie, dysautonomie en voedingsstatus bij deelnemers ouder dan 12 maanden met harttransplantatie.
- Om de impact van tafamidis op transplantatiegerelateerde bijwerkingen te bepalen bij deelnemers ouder dan 12 maanden met harttransplantatie.
- Vaststellen van de farmacokinetiek van tafamidis bij deelnemers met een harttransplantatie gedurende 12 maanden.
C. Studietype / opzet
De voorgestelde studie zal een klinische interventiestudie met één arm zijn. Vanwege de waargenomen werkzaamheid van tafamidis en andere therapieën voor zowel ATTRv als ATTRwt, is er geen klinisch evenwicht voor een inactieve comparator-placebo-arm.
D. Verwachte resultaten
Na afronding van deze klinische studie verwachten we dat we de werkzaamheid en veiligheid van tafamidis zullen vaststellen bij patiënten die een harttransplantatie hebben ondergaan voor ATTR-CA. Verder verwachten we te hebben aangetoond dat tafamidis een voorspelbare farmacokinetiek zal hebben en zal leiden tot verbetering van de polyneuropathievragenlijstscores en mBMI. Dergelijke bevindingen zouden belangrijk zijn, omdat ze het gebruik van tafamidis zouden rechtvaardigen om ATTR-progressie te stoppen bij patiënten die een harttransplantatie hebben ondergaan voor vergevorderde ATTR-CA.
Concreet verwachten we het volgende:
- Tafamidis zal veilig zijn en goed worden verdragen in de post-harttransplantatiepopulatie, en levert gegevens ter ondersteuning van het gebruik ervan als een therapeutisch middel om de progressie van extra cardiale manifestaties van TTR-amyloïdose na HT voor ATTR-CA in het eindstadium te stoppen.
- TTR-niveaus zullen vanaf de uitgangswaarde toenemen bij het bezoek van 3 maanden en gedurende de rest van de onderzoeksperiode stabiel blijven. Deze toename in serum-TTR zal vergelijkbaar zijn met die gezien in de ATTR-ACT-studie, een weerspiegeling van de stabilisatie van TTR en de werkzaamheid van de behandeling in deze patiëntenpopulatie.
- Seriële beoordeling van Norfolk-QoL-DN-, COMPASS-31- en R-ODS-vragenlijsten zal een stabiele ziekte aantonen na 12 maanden, gemeten aan de hand van autonome symptomen en kwaliteit van leven.
- Er zal vanaf de uitgangswaarde geen toename zijn in de incidentie van behandelde acute cellulaire afstoting, door antilichamen gemedieerde afstoting, actieve CMV-infectie, coronaire allogene vasculopathie of lymfoproliferatieve aandoening na transplantatie als gevolg van gelijktijdige TTR-stabiliserende therapie met tafamidis.
- De plasmafarmacokinetiek van vrij zuur van tafamidis in de post-HT-populatie zal vergelijkbaar zijn met die waargenomen in eerdere onderzoeken met gezonde vrijwilligers.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Geschat)
25
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
California
-
Beverly Hills, California, Verenigde Staten, 90211
- Cedars-Sinai
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10032
- Columbia University Medical Center
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Verenigde Staten, 44195
- Cleveland Clinic
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Verenigde Staten, 75390
- UT Southwestern Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
14 jaar tot 86 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Heeft een orthotope harttransplantatie ondergaan voor ATTRv of ATTRwt in het eindstadium ≥12 maanden voorafgaand aan de screening. Gelijktijdige lever- en niertransplantatie met adequate allotransplantaatfunctie zijn inbegrepen.
- Heeft een stabiel immunosuppressief regime en ≤ 10 mg prednison (of equivalent) op het moment van inschrijving.
- Heeft een Karnofsky prestatiestatus ≥ 70%
Uitsluitingscriteria:
- Heeft eerder inotersen gekregen in de afgelopen 180 dagen, patisiran in de afgelopen 90 dagen, tafamidis in de afgelopen 14 dagen of diflunisal in de afgelopen 14 dagen.
- Deelnemen aan een klinische studie voor op ATTR gerichte therapieën.
- Heeft een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≤ 15 ml/min/1,73 m2
- Heeft leptomeningeale of AL-amyloïdose gekend
- Heeft een actieve lymfoproliferatieve ziekte na transplantatie
- Exclusief niet-melanomateuze huidkanker, heeft een actieve maligniteit.
- Heeft een actieve infectie met hepatitis B, hepatitis C, humaan immunodeficiëntievirus of cytomegalovirus (CMV). Voor CMV zijn blootstellingsstatus van donor/ontvanger en eerder behandelde CMV-ziekte met stabiele doses antivirale therapieën niet uitgesloten.
- Heeft cardiale transplantaatdisfunctie gedefinieerd door linkerventrikelejectiefractie (LVEF)
- Is in de afgelopen 3 maanden behandeld voor acute cellulaire of antilichaamgemedieerde afstoting
- Heeft criteria om te voldoen aan de gestandaardiseerde nomenclatuur van de International Society for Heart and Lung Transplantation voor ernstige coronaire allogene vasculopathie ("ISHLT CAV3")
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Behandelingsarm
Tafamidis 61 mg
|
Tafamidis 61 mg oraal per dag gedurende 12 maanden
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Seriële verandering ten opzichte van baseline in TTR-plasmaspiegels na 12 maanden
Tijdsspanne: Basislijn, 3, 6, 9 en 12 maanden
|
Seriële verandering ten opzichte van baseline in plasma Time in Therapeutic Range (TTR)-niveaus na 12 maanden wordt gemeten met tussenpozen van 3 maanden.
TTR-tetrameerstabiliteit wordt gemeten met behulp van een immunoturbidimetrische assay.
Toename van TTR-niveaus in plasma duidt op TTR-tetrameerstabiliteit.
|
Basislijn, 3, 6, 9 en 12 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Seriële verandering vanaf baseline in Norfolk QoL-DN na 12 maanden
Tijdsspanne: Basislijn, 3, 6, 9 en 12 maanden
|
Seriële verandering ten opzichte van baseline in Norfolk Quality of Life Diabetic Neuropathy (QoL-DN) na 12 maanden wordt gemeten met tussenpozen van 3 maanden.
De Norfolk-QoL-DN-totaalscore maakt onderscheid tussen gezonde proefpersonen en personen met ATTRv-polyneuropathie en verschillende stadia van transthyretine-amyloïdose (ATTR)-polyneuropathie.
De totaalscore heeft een bereik van -4 tot 136, waarbij een hogere score duidt op ergere ziektesymptomen.
Er worden vijf verschillende domeinen beoordeeld binnen een algehele kwaliteit van leven-score: symptomen, grote vezels, dunne vezels, activiteiten van het dagelijks leven en autonome disfunctie.
|
Basislijn, 3, 6, 9 en 12 maanden
|
|
Seriële verandering vanaf baseline in Composite Autonomic Symptom Score (COMPASS-31) na 12 maanden
Tijdsspanne: Basislijn, 3, 6, 9 en 12 maanden
|
Seriële verandering ten opzichte van baseline in Composite Autonomic Symptom Score (COMPASS-31) na 12 maanden wordt gemeten met tussenpozen van 3 maanden.
COMPASS-31 is een door deelnemers gerapporteerde beoordeling met 31 vragen die autonome symptomen meet in 6 gewogen domeinen op een schaal van 100 punten: orthostatische intolerantie (40 punten), vasomotorische (5 punten), secretomotorische (15 punten), gastro-intestinale (25 punten). ), blaas (10 punten) en pupillomotor (15 punten).
Een hogere score duidt op een slechtere autonome disfunctie.
|
Basislijn, 3, 6, 9 en 12 maanden
|
|
Aantal transplantatiespecifieke bijwerkingen
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Transplantatiespecifieke bijwerkingen zullen worden bepaald volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.0.
|
12 maanden
|
|
Aantal lever- of niertransplantatiespecifieke bijwerkingen
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Lever- of niertransplantatiespecifieke bijwerkingen zullen worden bepaald volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.0.
|
12 maanden
|
|
Steady-state plasmaconcentratie van tafamidis bij patiënten die HT ondergingen voor eindstadium ATTR-CA
Tijdsspanne: Basislijn, 3, 6, 9 en 12 maanden
|
Steady-state plasma farmacokinetische (PK) parameters worden berekend op basis van de plasmaconcentratie van tafamidis bij patiënten die HT hebben ondergaan voor eindstadium ATTR-CA.
|
Basislijn, 3, 6, 9 en 12 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Jan Griffin, MD, Medical University of South Carolina
- Hoofdonderzoeker: Justin Grodin, MD, University of Texas Southwestern Medical Center
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
1 mei 2023
Primaire voltooiing (Geschat)
31 mei 2027
Studie voltooiing (Geschat)
31 mei 2027
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
1 augustus 2022
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
2 augustus 2022
Eerst geplaatst (Werkelijk)
5 augustus 2022
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
4 juni 2026
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
2 juni 2026
Laatst geverifieerd
1 mei 2026
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- STU-2022-0583
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .