Sikkerhed, effektivitet og farmakokinetik af Tafamidis hos patienter med transthyretin-medieret amyloidose efter ortotopisk hjertetransplantation

A. Primært mål

For at bestemme sikkerheden og effekten af ​​tafamidis hos patienter, der har gennemgået hjerte- eller kombineret hjerte-/levertransplantation for ATTR (vildtype eller variant) hjerteamyloidose.

Primær hypotese. Påbegyndelse af TTR-stabilisatoren, tafamidis, post-hjerte- eller hjerte-/levertransplantation for ATTR hjerteamyloidose (vildtype- eller variantsygdom) vil være forbundet med en stigning i plasmatransthyretinniveauer i løbet af 12 måneders behandling.

B. Sekundære mål

1. At bestemme virkningen af ​​tafamidis på serielle spørgeskemavurderinger, der kvantificerer og bestemmer sværhedsgraden og de kliniske implikationer af motorisk, sensorisk og autonom neurologisk svækkelse hos deltagere over 12 måneder med hjertetransplantation.
2. At bestemme virkningen af ​​tafamidis på serielt spørgeskemavurdering af aktivitet og social deltagelsesbegrænsning, dysautonomi og ernæringsstatus hos deltagere over 12 måneder med hjertetransplantation.
3. At bestemme virkningen af ​​tafamidis på transplantationsrelaterede bivirkninger hos deltagere over 12 måneder med hjertetransplantation.
4. At etablere farmakokinetikken af ​​tafamidis hos deltagere med hjertetransplantation over 12 måneder.

C. Undersøgelsestype/design

Det foreslåede studie vil være et enkelt-arm, interventions klinisk forsøg. På grund af den observerede effekt af tafamidis og andre behandlinger for både ATTRv og ATTRwt, er der ingen klinisk ligevægt for en inaktiv-komparator placebo-arm.

D. Forventede resultater

Efter afslutningen af ​​dette kliniske forsøg er det vores forventning, at vi vil fastslå effektiviteten og sikkerheden af ​​tafamidis hos patienter, som har gennemgået hjertetransplantation for ATTR-CA. Yderligere forventer vi at have vist, at tafamidis vil have forudsigelig farmakokinetik og vil føre til forbedring i polyneuropati spørgeskemascore og mBMI. Sådanne fund ville være vigtige, fordi de ville retfærdiggøre brugen af ​​tafamidis til at standse ATTR-progression hos patienter, der har gennemgået hjertetransplantation for fremskreden ATTR-CA.

Konkret forventer vi følgende:

1. Tafamidis vil være sikker og veltolereret i post-hjertetransplantationspopulationen, hvilket giver data til støtte for dets brug som et terapeutisk middel til at standse progressionen af ​​ekstra hjerte-manifestationer af TTR-amyloidose efter HT for slutstadiet ATTR-CA.
2. TTR-niveauer vil stige fra baseline ved det 3-måneders besøg og forblive stabile i resten af ​​undersøgelsesperioden. Denne stigning i serum-TTR vil være sammenlignelig med den, der ses i ATTR-ACT-studiet, hvilket afspejler stabilisering af TTR og behandlingseffektivitet i denne patientpopulation.
3. Seriel vurdering af Norfolk-QoL-DN, COMPASS-31 og R-ODS spørgeskemaer vil vise stabil sygdom efter 12 måneder målt ved autonome symptomer og livskvalitet.
4. Der vil ikke være nogen stigning fra baseline i forekomsten af ​​behandlet akut cellulær afstødning, antistofmedieret afstødning, aktiv CMV-infektion, koronar allograft vaskulopati eller post-transplantation lymfoproliferativ lidelse som følge af samtidig TTR-stabiliserende behandling med tafamidis.
5. Plasmafarmakokinetikken af ​​fri tafamidis-syre i post-HT-populationen vil svare til dem, der er observeret i tidligere undersøgelser af raske frivillige.