Sikkerhet, effekt og farmakokinetikk av Tafamidis hos pasienter med transthyretinmediert amyloidose etter ortotopisk hjertetransplantasjon

A. Primært mål

For å bestemme sikkerheten og effekten av tafamidis hos pasienter som har gjennomgått hjerte- eller kombinert hjerte-/levertransplantasjon for ATTR (villtype eller variant) hjerteamyloidose.

Primær hypotese. Initiering av TTR-stabilisatoren, tafamidis, post-hjerte- eller hjerte-/levertransplantasjon for ATTR hjerteamyloidose (villtype- eller variantsykdom) vil være assosiert med en økning i plasmatransthyretinnivåer i løpet av 12 måneders behandling.

B. Sekundære mål

1. For å bestemme virkningen av tafamidis på serielle spørreskjemavurderinger som kvantifiserer og bestemmer alvorlighetsgraden og de kliniske implikasjonene av motorisk, sensorisk og autonom nevrologisk svekkelse hos deltakere over 12 måneder med hjertetransplantasjon.
2. For å bestemme effekten av tafamidis på seriell spørreskjemavurdering av aktivitet og sosial deltakelsesbegrensning, dysautonomi og ernæringsstatus hos deltakere over 12 måneder med hjertetransplantasjon.
3. For å bestemme virkningen av tafamidis på transplantasjonsrelaterte bivirkninger hos deltakere over 12 måneder med hjertetransplantasjon.
4. For å etablere farmakokinetikken til tafamidis hos deltakere med hjertetransplantasjon over 12 måneder.

C. Studietype / Design

Den foreslåtte studien vil være en enarms, intervensjons klinisk studie. På grunn av den observerte effekten av tafamidis og andre terapier for både ATTRv og ATTRwt, er det ingen klinisk likevekt for en placeboarm med inaktiv komparator.

D. Forventede resultater

Når denne kliniske studien er fullført, er det vår forventning at vi vil etablere effektiviteten og sikkerheten til tafamidis hos pasienter som har gjennomgått hjertetransplantasjon for ATTR-CA. Videre forventer vi å ha vist at tafamidis vil ha forutsigbar farmakokinetikk og vil føre til forbedring i polynevropati spørreskjemascore og mBMI. Slike funn ville være viktige, fordi de ville rettferdiggjøre bruken av tafamidis for å stoppe ATTR-progresjon hos pasienter som har gjennomgått hjertetransplantasjon for avansert ATTR-CA.

Konkret vil vi forvente følgende:

1. Tafamidis vil være trygt og godt tolerert i post-hjertetransplantasjonspopulasjonen, og gir data for å støtte bruken som et terapeutisk middel for å stoppe progresjonen av ekstra hjerte-manifestasjoner av TTR-amyloidose etter HT for sluttstadiet ATTR-CA.
2. TTR-nivåene vil øke fra baseline ved det 3-måneders besøket og forbli stabile gjennom resten av studieperioden. Denne økningen i serum-TTR vil være sammenlignbar med den som ble sett i ATTR-ACT-studien, noe som reflekterer stabilisering av TTR og behandlingseffektivitet i denne pasientpopulasjonen.
3. Seriell vurdering av Norfolk-QoL-DN, COMPASS-31 og R-ODS spørreskjemaer vil vise stabil sykdom etter 12 måneder målt ved autonome symptomer og livskvalitet.
4. Det vil ikke være noen økning, fra baseline, i forekomst av behandlet akutt cellulær avstøtning, antistoffmediert avstøtning, aktiv CMV-infeksjon, koronar allograft vaskulopati eller post-transplantasjon lymfoproliferativ lidelse som et resultat av samtidig TTR-stabiliserende behandling med tafamidis.
5. Plasmafarmakokinetikken til fri tafamidis i post-HT-populasjonen vil være lik den som er observert i tidligere studier av friske frivillige.