L'essai DANish COronary DEcalcification (DANCODE) (DANCODE)

2. Introduction Les cardiopathies ischémiques causent respectivement 19% et 20% de tous les décès chez les hommes et les femmes, la prévention est donc de la plus haute importance. La cardiopathie ischémique est souvent silencieuse jusqu'aux symptômes de l'infarctus du myocarde. Cependant, la maladie coronarienne subclinique est facilement détectée par des tomodensitogrammes cardiaques sans contraste en tant que calcifications de l'artère coronaire (CAC). Le CAC augmente avec l'âge et les hommes ont des scores de CAC plus élevés que les femmes. Dans une population où le CAC est absent, le risque de MCV future est très faible, mais à mesure que le score CAC augmente, le risque de cardiopathie ischémique augmente également. Ainsi, pour prévenir les maladies cardiovasculaires, l'identification et le traitement des personnes atteintes d'un CAC grave sont importants.

La vitamine K et le processus de calcification La calcification vasculaire est un processus lentement progressif et causé par un déséquilibre entre les mécanismes qui favorisent et inhibent le dépôt de calcium dans la paroi vasculaire, et les protéines dépendantes de la vitamine K jouent un rôle essentiel dans cette inhibition. La vitamine K la plus connue est la phylloquinone (vitamine K1), car elle est essentielle à l'activation de plusieurs facteurs de coagulation. La ménaquinone (vitamine K2) est une autre espèce de vitamine K très importante. La vitamine K2 est jugée nécessaire à la γ-carboxylation des protéines liées à l'inhibition de la calcification artérielle, c'est-à-dire les protéines matricielles Gla (MGP). Sans ces protéines activées, l'équilibre de l'absorption cellulaire du calcium et le processus de minéralisation dans les os et les vaisseaux sanguins sont altérés. Le processus d'inhibition des protéines dépendantes de la vitamine K a été initialement mis en évidence par Luo et al. en 1997. Dans un modèle de souris, ils ont décrit la MGP activée (carboxylée) comme étant un inhibiteur important de la calcification vasculaire. De même, des études observationnelles chez l'homme suggèrent que l'utilisation à long terme d'un antagoniste de la vitamine K (qui inhibe la carboxylation du MGP) est associée à une augmentation de la calcification vasculaire coronarienne et extra-coronaire. De plus, un statut combiné faible en vitamines K et D a été associé à un risque accru de mortalité toutes causes confondues par rapport à un statut adéquat en vitamines K et D.

Aucune recommandation de supplémentation en vitamine K2 n'est disponible ; cependant, comme démontré dans un essai contrôlé randomisé, il existe une diminution dose-dépendante des concentrations de MGP non carboxylé par la supplémentation en vitamine K2 (180 µg/jour, 360 µg/jour ou placebo). Ainsi, nous savons que l'apport quotidien dans le monde occidental n'est pas suffisant pour répondre à la demande d'une activation complète du MGP. De plus, il n'y a pas de toxicité documentée pour la vitamine K1 ou la vitamine K2, et l'OMS n'a fixé aucun seuil de tolérance supérieur pour l'apport en vitamine K.

L'effet d'une supplémentation à forte dose en vitamine K2 (720 µg/jour) et en vitamine D (25 µg/jour) sur la progression de la valve aortique a été examiné dans le très récent essai AVADEC. La progression de la calcification valvulaire aortique n'était pas significativement diminuée, mais semblait ralentir la progression du CAC chez les patients atteints de CAC sévère (score > 400). De plus, le nombre d'événements cardiaques et de décès toutes causes confondues était significativement plus faible (résultats non publiés). Comme il s'agissait d'un résultat secondaire, un essai de confirmation est demandé.

2.1. Hypothèse Dans une configuration randomisée, nous testons l'hypothèse selon laquelle une supplémentation en vitamine K2 (720 µg/jour) et en vitamine D (25 µg/jour) par rapport au placebo réduira la progression du CAC chez les patients atteints de CAC sévère.

3. Méthodes 3.1. Conception de l'essai L'étude est une étude à double insu, randomisée et contrôlée par placebo. 3.2. Participants Les patients avec un score CAC supérieur à 400 sont des patients éligibles dans DANCODE.

Les critères d'exclusion sont :

• Antécédents d'infarctus du myocarde ou de revascularisation coronarienne

• Antécédents de thrombose veineuse, y compris d'embolie pulmonaire

• Troubles de la coagulation

• Utilisation d'antagonistes de la vitamine K

• Troubles du métabolisme du calcium et du phosphate (comme l'hyperparathyroïdie primaire)
• Femmes en âge de procréer (en raison de problèmes de rayonnement)
• Une espérance de vie < 5 ans L'étude se déroulera dans des hôpitaux danois, de 2023 à 2026. 3.3. Intervention Les patients sont assignés au hasard selon un rapport 1:1 à une supplémentation orale quotidienne avec MK-7 (720 μg/jour, K2VITAL®Delta) et D (25 μg/jour) ou à un placebo pendant 24 mois. Le traitement des deux groupes durera au moins 24 mois. Pendant ce temps, les participants visiteront notre unité de recherche cinq fois, à intervalles de 6 mois (Figure 1). Pour évaluer le score CAC, nous effectuerons un scanner sans contraste au départ et après 12 et 24 mois de suivi.

Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Consentement éclairé X Entretien médical X X X X X Enquête en ligne X X X X Mesures biochimiques X X X X X Biobanque X X X CT sans contraste X X X CT avec contraste X X Échocardiographie X X Figure 1 : Chronologie et tests appliqués pendant l'essai 3.4. Résultat Le critère d'évaluation principal est la variation du score CAC entre le départ et le suivi à 24 mois.

Les critères secondaires sont :

• Changement du score CAC entre le départ et 24 mois chez les hommes et les femmes, respectivement
• Changement du score CAC de la ligne de base à 24 mois dans deux sous-groupes pré-spécifiés (score CAC de base < 1 000 et ≥ 1 000)
• Modification de la composition de la plaque coronarienne par TDM de contraste entre le départ et 24 mois
• Événements cardiaques (infarctus du myocarde non mortel, revascularisation coronarienne et décès cardiaque) au cours de la période de suivi
• AVC pendant la période de suivi
• Mortalité toutes causes confondues pendant la période de suivi
• Fracture de basse énergie pendant la période de suivi
• Modification des calcifications de la valve aortique par TDM sans contraste entre le départ et 24 mois
• Modification de la qualité de vie entre le départ et 24 mois.

Le critère d'évaluation exploratoire est :

• Changement de MGP avec différentes formes de phosphorylation (p et dp) et de carboxylation (c et uc).

Les paramètres de sécurité sont :

• Décès
• Événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, revascularisation coronaire, chirurgie valvulaire cardiaque, accident vasculaire cérébral, maladie aortique importante (dissection, rupture et chirurgie) et maladie artérielle périphérique importante (thromboembolie et chirurgie)
• Thromboembolie veineuse, y compris embolie pulmonaire
• Saignement (y compris saignement intracrânien et hémorragie associée à une baisse de l'hémoglobine ≥ 2 mmol/l)
• Cancer, y compris solide et hématologique
• Détérioration significative des mesures de laboratoire (hémoglobine, créatinine (eGFR), sodium, potassium, calcium, magnésium, albumine, phosphate, phosphatase alcaline, hormone parathyroïdienne ou rapport normalisé international du temps de prothrombine (PT-INR)).

3.5 Taille de l'échantillon Nous prévoyons une étude d'une variable de réponse continue à partir de sujets témoins et expérimentaux indépendants avec 1 témoin par sujet expérimental. Dans l'essai AVADEC, la progression moyenne (écart type) du CAC sur deux ans chez 182 hommes avec un score CAC ≥ 400 était de 380 UA (330 UA) dans le groupe placebo et de 288 UA (280 UA) dans le groupe d'intervention. L'écart-type commun était de 311 UA. Si cela est vrai dans une population d'hommes et de femmes, l'inclusion de 180 sujets expérimentaux et de 180 sujets témoins est nécessaire pour pouvoir rejeter l'hypothèse nulle selon laquelle les moyennes de population des groupes expérimentaux et témoins sont égales avec une probabilité (puissance) de 0,8. La probabilité d'erreur de type I associée à ce test de cette hypothèse nulle est de 0,05 (bilatéral). En conséquence, 360 sujets sont nécessaires. Cependant, pour respecter l'incertitude et tenir compte d'un abandon de 10 %, 400 patients seront inclus. La taille de l'échantillon est basée sur deux années de traitement.

3.6 Randomisation stratifiée La randomisation est effectuée par la pharmacie de l'hôpital universitaire d'Odense. Sur la base d'un schéma d'attribution généré par ordinateur, les tablettes auront un numéro aléatoire selon l'ordre séquentiel.

3.7 Aveuglement Les comprimés ont une apparence identique, y compris le goût, la couleur et la taille. La liste de randomisation est disponible pour le comité de surveillance des données et de la sécurité, mais les patients, les infirmières, les médecins et les autres collecteurs de données ne sont pas informés de l'attribution pendant l'étude.

3.8 Méthodes statistiques Nous utiliserons le principe de l'intention de traiter pour toutes les analyses. Le critère d'évaluation principal (changement du score CAC) sera présenté sous forme de variable continue. De plus, les changements sont analysés chez les hommes et les femmes, respectivement, et dans deux sous-groupes de patients pré-spécifiés (score CAC 400-999 UA et ≥ 1000 UA, respectivement). Les tests d'hypothèse primaire seront effectués de manière hiérarchique pour maintenir une procédure de test fermée : uniquement si l'effet global du traitement est statistiquement significatif, les tests dans les strates CAC seront effectués avec une intention de confirmation, sinon uniquement pour des raisons exploratoires. Les critères d'évaluation secondaires comprennent 1) la modification de la composition de la plaque coronarienne par TDM de contraste ; 2) événements cardiovasculaires et mortalité ; 3) modification des calcifications de la valve aortique par TDM sans contraste ; et 4) modification de la qualité de vie (voir également la section 3.4).

Nous utilisons des modèles linéaires généraux (utilisant l'interaction groupe, point dans le temps et groupe x point dans le temps) pour les paramètres primaires et secondaires ainsi que pour les dommages potentiels. Les données manquantes seront traitées comme telles ; des analyses de sensibilité supplémentaires utilisant des valeurs imputées sous l'hypothèse manquante aléatoire seront effectuées pour l'analyse principale si plus de 5 % des points de données attendus sont manquants.

3.9. Implication des patients et du public Les patients et le public n'ont pas été impliqués dans la conception de l'étude.

4. Organisation Le comité directeur sera composé du professeur Axel Diederichsen (PI, Département de cardiologie, OUH), PhD Kristian Øvrehus (Département de cardiologie, OUH), MD Selma Hasific (Département de cardiologie, OUH), Professeur Lars Melholt Rasmussen (LMR , Département de biochimie clinique et de pharmacologie, OUH), et deux de chaque site de dépistage. Toutes les questions pratiques concernant le traitement et l'échantillonnage des données seront traitées par le comité de pilotage.

Le comité de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) est composé des experts suivants : le professeur de cardiologie Hans Mickley et le professeur de biostatistique clinique en recherche diagnostique Oke Gerke. Pendant l'étude, seul le comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité aura accès à la base de données complète, y compris la liste de randomisation.

L'enregistrement des données est effectué via REDCap (Research Electronic Data Capture) avec journalisation et stockage sécurisé directement sur un serveur sous Odense Patient data Explorative Network (OPEN), Région du Danemark du Sud.

5. Publication Les résultats du projet faisant état du critère d'évaluation principal seront publiés dans des revues internationales à comité de lecture. Les résultats positifs et négatifs seront signalés.

6. Faisabilité Chaque année, env. 13 000 patients suspects d'angine de poitrine sont examinés par scanner cardiaque dans l'ouest du Danemark. Toutes les données, y compris les facteurs de risque cardiovasculaire de base, les antécédents de cardiopathie ischémique et les symptômes, les caractéristiques de l'examen et les résultats, y compris les mesures du score CAC, sont recueillies de manière prospective dans le registre cardiaque danois. Environ. 9 % des patients référés pour une tomodensitométrie cardiaque ont un score CAC ≥ 400 UA, et env. 1/3 d'entre eux subiront une revascularisation coronarienne dans les 3 mois suivant le scanner cardiaque. Ainsi, env. 800 patients par an remplissent les critères d'inclusion pour participer à DANCODE. Le secrétariat de DANCODE à OUH identifiera les patients éligibles dans le registre cardiaque danois, et une invitation sera envoyée par courrier à ces patients. Si un patient est intéressé, il est invité sur le site local pour discuter de l'essai avec une infirmière de l'étude. S'il est disposé à participer à l'étude, un consentement éclairé est obtenu et il est assigné au hasard au groupe vitamine K2 ou placebo. Ainsi, nous sommes en mesure d'identifier suffisamment de participants.

7. Sécurité et éthique Nous utiliserons exactement les mêmes comprimés dans DANCODE que nous avons utilisés dans l'essai AVADEC. Ainsi le traitement actif est de la vitamine K2 naturelle pure 720 µg et de la vitamine D 25 µg par jour. Cette dose a été bien tolérée sans différence de qualité de vie. De plus, nous n'avons observé aucune différence dans le nombre de participants ayant abandonné l'étude.

Conformément à l'essai AVADEC, une étude belge de recherche de dose utilisant 360, 720 ou 1080 µg de vitamine K2 trois fois par semaine pendant 8 semaines chez des patients hémodialysés chroniques n'a trouvé aucun effet indésirable grave. La vitamine K2 a été bien tolérée et n'a pas provoqué d'état d'hypercoagulabilité. Ainsi, aucun effet indésirable associé à l'utilisation de la vitamine K2 n'a été signalé.

Chaque patient subira trois tomodensitogrammes au cours de l'étude DANCODE. Des études épidémiologiques suggèrent que l'exposition aux rayonnements est associée à un risque légèrement accru de cancer. Aucune grande étude portant sur des cohortes d'adultes médicalement exposés n'est disponible, mais un modèle linéaire sans seuil a été envisagé. La dose moyenne d'un scanner cardiaque sans contraste est de 1 mSv. Deux tomodensitogrammes cardiaques de contraste supplémentaires sont effectués (au départ et à 24 mois) avec une dose moyenne de 3 mSv chacun, ainsi, en moyenne, les participants à DANCODE recevront 9 mSv (au départ : 4 mSv, 12 mois : 1 mSv et 24 mois : 4 mSv). À titre de comparaison, la dose annuelle de rayonnement de fond au Danemark est de 3 mSv et la limite annuelle moyenne pour les travailleurs sous rayonnement est de 20 mSv.

Un DSMB indépendant sera créé pour effectuer une surveillance continue de la sécurité. Aucun des membres du DSMB n'est directement ou indirectement impliqué dans la coordination, l'exécution ou l'analyse de l'étude. Les éléments suivants sont évalués : 1) événements indésirables graves (décès, infarctus du myocarde, revascularisation coronarienne, accident vasculaire cérébral, chirurgie valvulaire cardiaque et thromboembolie veineuse) et 2) mesures de laboratoire (créatinine (DFGe), sodium, potassium, calcium, magnésium, albumine, phosphate, phosphatase alcaline, hormone parathyroïdienne et rapport normalisé international du temps de prothrombine (PT-INR)). S'il y a un motif d'inquiétude, le DSMB peut conseiller d'interrompre l'étude pour une analyse plus approfondie, et l'étude peut être interrompue prématurément si le nombre d'événements indésirables graves est significativement plus élevé dans le groupe de traitement par rapport au groupe placebo. Cela sera discuté lors d'une réunion avec les enquêteurs et le DSMB. L'investigateur informera les sujets en cas d'interruption ou de fin de l'étude.

Les sujets peuvent quitter l'étude à tout moment pour n'importe quelle raison s'ils le souhaitent, sans aucune conséquence. L'investigateur peut décider de retirer un sujet de l'étude pour des raisons médicales urgentes ou en cas de mauvaise observance démontrable du médicament à l'étude. Ceci est évalué par entretien et comptage des pilules. Si les sujets doivent prendre un antagoniste de la vitamine K au cours de l'étude, ils seront retirés de DANCODE.

Le protocole sera approuvé par le comité d'éthique scientifique régional pour le sud du Danemark et l'agence de protection des données, et il sera mené conformément à la déclaration d'Helsinki. Selon l'Agence danoise des médicaments, la vitamine K est un complément alimentaire et, par conséquent, DANCODE n'est pas un essai médical. Un consentement éclairé écrit est obtenu de chaque participant. L'étude sera enregistrée sur clinicaltrials.gov.

8. Financement Des fondations privées et des entreprises sont recherchées pour le financement. Nous nous attendons à ce que les comprimés de l'étude, y compris le placebo, soient fournis gratuitement par Kappa Bioscience, Norvège et Orkla Care, Danemark. Les entreprises ne sont pas impliquées dans la conception, l'exécution de l'étude, l'analyse des données ou la communication des résultats.

9. Discussion Le CAC et en particulier la progression du CAC est un puissant facteur prédictif d'infarctus aigu du myocarde et de mortalité cardiovasculaire. Cette étude examinera l'effet de la supplémentation en vitamine K2 sur la progression du CAC dans une étude randomisée contrôlée par placebo. Nous émettons l'hypothèse que la supplémentation en vitamine K2 ralentira la progression des CAC. Si des effets positifs sont démontrés, une nouvelle option de traitement peut être disponible pour prévenir non seulement la progression du CAC, mais également la cardiopathie ischémique. Les résultats de cette étude sont attendus en 2026.

10. Tests appliqués au cours de l'étude 10.1. Entretien médical Les données de base seront obtenues lors de la première visite. Lors des visites suivantes, un entretien est réalisé et les éléments suivants sont évalués : maladie cardiovasculaire incidente, douleurs thoraciques, dyspnée et qualité de vie (EurQol 5D). Une enquête en ligne est réalisée 3 mois après chaque visite pour confirmer l'observance et évaluer les éventuels effets secondaires.

10.2. Évaluation en laboratoire Des échantillons de sang sont prélevés à chaque visite. Les paramètres de routine comprennent : l'hémoglobine, la créatinine (eGFR), l'urée, le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'albumine, le phosphate, la phosphatase alcaline, l'hormone parathyroïdienne et le rapport normalisé international du temps de prothrombine (PT-INR). De plus, les leucocytes, les thrombocytes, le profil lipidique, l'hémoglobine A1c, l'alanine transaminase, la lactate déshydrogénase, la bilirubine, la créatine kinase, la troponine T et la protéine c-réactive sont mesurés lors de la première et de la dernière visite.

Dans le cadre de l'étude, 40 mL de sang de chacun des participants seront prélevés lors de la visite de référence, de 12 et 24 mois et centrifugés, étiquetés et stockés à -80 °C dans une biobanque jusqu'à des tests en série. La vitamine D et la Matrix Gla-Protein déphosphorylée-sous-carboxylée (dp-ucMGP) sont mesurées dans les échantillons de la biobanque après la dernière visite du patient.

10.3. Tomodensitométrie multicoupe Les tomodensitogrammes cardiaques seront effectués à l'aide d'un tomodensitomètre cardiaque dédié. Une échographie standard sans contraste et avec contraste est réalisée selon les soins cliniques habituels. Pour évaluer les scores CAC, les paramètres CT suivants sont utilisés : tension du tube de 120 kV et balayage prospectif 300 ms après le complexe QRS. Le protocole de balayage pendant le balayage de contraste dépend du scanner CT local et de la fréquence cardiaque du patient. Chez les patients ayant une fréquence cardiaque stable supérieure à 60 battements par minute, des β-bloquants par voie orale ou intraveineuse sont administrés jusqu'à ce que la fréquence cardiaque soit appropriée (si possible en dessous de 60), et un protocole de blocage prospectif est utilisé. Chez les patients avec une fréquence cardiaque > 70 bpm malgré un prétraitement par β-bloquants ou en cas de rythme cardiaque irrégulier, un scanner prospectif 200-400 ms après le complexe QRS est réalisé. De plus, des nitrates sublinguaux sont administrés avant l'examen. 50 à 80 ml d'agent de contraste sont injectés dans une veine antécubitale à un débit de 6,0 ml/s, suivis de 60 ml de solution saline intraveineuse (6,0 ml/s) à l'aide d'un injecteur électrique à double tête. Les paramètres d'acquisition des données dépendent du scanner local, mais la collimation de la coupe sera inférieure à 0,6 mm, le temps de rotation du portique aussi rapide que possible et une tension du tube de 70 ou 120 kV selon le poids des patients.

Tous les scans sont envoyés et analysés au laboratoire principal, l'hôpital universitaire d'Odense. Les scores CAC sont mesurés en utilisant la méthode d'Agatston en additionnant tous les points de calcifications dans les coronaires. L'arbre de l'artère coronaire sera analysé pour la présence et la sévérité de la CAD, selon la classification du modèle à 16 segments de l'American Heart Association. Les plaques coronaires sont définies comme des structures visibles à l'intérieur ou à côté de la lumière de l'artère coronaire, qui peuvent être clairement distinguées de la lumière du vaisseau et du tissu péricardique environnant. Tous les segments coronaires de ≥ 2 mm de diamètre avec plaque seront analysés à l'aide d'un logiciel semi-automatisé. Les scans sont analysés par un cardiologue expérimenté.

10.4 Mesures échocardiographiques Une échocardiographie transthoracique standard est réalisée avant le scanner cardiaque de contraste au départ et lors de la dernière visite pour évaluer la fonction myocardique et les valves cardiaques selon la pratique standard.

11. Annexe danoise :

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