Forsøg med DANSK koronar afkalkning (DANCODE). (DANCODE)

2. Introduktion Iskæmisk hjertesygdom forårsager henholdsvis 19 % og 20 % af alle dødsfald blandt mænd og kvinder, så forebyggelse er af største vigtighed. Iskæmisk hjertesygdom er ofte stille indtil symptomer på myokardieinfarkt. Subklinisk koronararteriesygdom påvises dog let ved ikke-kontrast hjerte-CT-scanninger som koronararterieforkalkninger (CAC). CAC stiger med alderen, og mænd har højere CAC-score end kvinder. I en population, hvor CAC er fraværende, er der en meget lav risiko for fremtidig CVD, men i takt med at CAC-scoren stiger, stiger risikoen for iskæmisk hjertesygdom også. For at forhindre CVD er identifikation og behandling af personer med svær CAC derfor vigtig.

Vitamin K og forkalkningsprocessen Vaskulær forkalkning er en langsomt fremadskridende proces og forårsaget af en ubalance mellem de mekanismer, der fremmer og hæmmer aflejringen af ​​calcium i karvæggen, og vitamin K-afhængige proteiner spiller en væsentlig rolle i denne hæmning. Det mest kendte K-vitamin er phylloquinon (vitamin K1), da det er essentielt ved aktivering af flere koagulationsfaktorer. Menaquinon (vitamin K2) er en anden meget vigtig vitamin K-art. Vitamin K2 anses for nødvendigt for γ-carboxylering af proteiner relateret til hæmning af arteriel forkalkning, dvs. matrix-Gla proteiner (MGP). Uden disse aktiverede proteiner forringes balancen mellem cellulær calciumoptagelse og mineraliseringsprocessen i knogler og blodkar. Den inhiberende proces af vitamin K-afhængige proteiner blev oprindeligt vist af Luo et al. i 1997. I en musemodel beskrev de aktiveret (carboxyleret) MGP for at være en vigtig hæmmer af vaskulær forkalkning. Ligeledes tyder observationelle humane undersøgelser på, at langvarig brug af vitamin K-antagonist (som hæmmer carboxylering af MGP) er forbundet med både øget koronar- og ekstra-koronar vaskulær forkalkning. Desuden er kombineret lav K- og D-vitaminstatus blevet forbundet med øget risiko for dødelighed af alle årsager sammenlignet med tilstrækkelig K- og D-vitaminstatus.

Ingen anbefalinger af vitamin K2-tilskud er tilgængelige; som vist i et randomiseret kontrolleret forsøg er der dog et dosisafhængigt fald i ucarboxylerede MGP-koncentrationer ved vitamin K2-tilskud (180 µg/dag, 360 µg/dag eller placebo). Vi ved således, at det daglige indtag i den vestlige verden ikke er tilstrækkeligt til at imødekomme anmodningen om en fuldstændig aktivering af MGP. Derudover er der ingen dokumenteret toksicitet for vitamin K1 eller vitamin K2, og WHO har ikke fastsat et øvre toleranceniveau for vitamin K-indtag.

Effekten af ​​højdosis K2-vitamintilskud (720 µg/dag) og D-vitamin (25 µg/dag) på aortaklapprogression blev undersøgt i det meget nylige AVADEC-forsøg. Aortaklapforkalkningsprogression var ikke-signifikant nedsat, men syntes dog at bremse progressionen af ​​CAC hos patienter med svær CAC (score > 400). Derudover var antallet af hjertehændelser og dødsfald af alle årsager signifikant lavere (upublicerede resultater). Da dette var et sekundært resultat, anmodes der om et bekræftende forsøg.

2.1. Hypotese I et randomiseret setup tester vi hypotesen om, at tilskud med vitamin K2 (720 µg/dag) og vitamin D (25 µg/dag) sammenlignet med placebo vil reducere progressionen af ​​CAC hos patienter med svær CAC.

3. Metoder 3.1. Forsøgsdesign Studiet er et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret studie. 3.2. Deltagere Patienter med en CAC-score over 400 er kvalificerede patienter i DANCODE.

Eksklusionskriterier er:

• Anamnese med myokardieinfarkt eller koronar revaskularisering

• Anamnese med venøs trombose inklusive lungeemboli

• Koagulationsforstyrrelser

• Anvendelse af vitamin K-antagonister

• Forstyrrelser i calcium- og fosfatmetabolismen (som primær hyperparathyroidisme)
• Kvinder i den fødedygtige alder (på grund af strålingsproblemer)
• Forventet levetid < 5 år Undersøgelsen vil finde sted på danske sygehuse fra 2023 til 2026. 3.3. Intervention Patienter tildeles tilfældigt i forholdet 1:1 til enten daglig oral tilskud med MK-7 (720 μg/dag, K2VITAL®Delta) og D (25 μg/dag) eller placebo i 24 måneder. Behandling af begge grupper vil vare i mindst 24 måneder. I løbet af denne tid vil deltagerne besøge vores forskningsenhed fem gange med 6-måneders intervaller (figur 1). For at evaluere CAC-score vil vi udføre en ikke-kontrast-CT-scanning ved baseline og efter 12 og 24 måneders opfølgning.

Måned 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Informeret samtykke X Lægeinterview X X X X X Web-baseret undersøgelse X X X X Biokemiske målinger X X X X X Biobank X X X Ikke-kontrast CT X X X Kontrast CT X X Ekkokardiografi X X Figur 1: Tidslinje og anvendte tests. Resultat Det primære endepunkt er ændringen i CAC-score fra baseline til 24-måneders opfølgning.

Sekundære endepunkter er:

• Ændring i CAC-score fra baseline til 24 måneder hos henholdsvis mænd og kvinder
• Ændring i CAC-score fra baseline til 24 måneder i to forudspecificerede undergrupper (baseline CAC-score <1000 og ≥ 1000)
• Ændring i koronar plak-sammensætning ved kontrast-CT fra baseline til 24 måneder
• Hjertehændelser (ikke-dødelig myokardieinfarkt, koronar revaskularisering og hjertedød) under opfølgningsperioden
• Slagtilfælde i opfølgningsperioden
• Dødelighed af alle årsager i opfølgningsperioden
• Lavenergifraktur i opfølgningsperioden
• Ændring i forkalkninger i aortaklappen ved non-contrast CT fra baseline til 24 måneder
• Ændring i livskvalitet fra baseline til 24 måneder.

Udforskende endepunkt er:

• Ændring i MGP med forskellige phosphorylerings- (p og dp) og carboxyleringsformer (c og uc).

Sikkerhedsendepunkter er:

• Død
• Kardiovaskulære hændelser (myokardieinfarkt, koronar revaskularisering, hjerteklapkirurgi, slagtilfælde, betydelig aortasygdom (dissektion, ruptur og kirurgi) og signifikant perifer arteriesygdom (tromboemboli og kirurgi)
• Venøs tromboemboli inklusive lungeemboli
• Blødning (inklusive intrakraniel blødning og blødning forbundet med et fald i hæmoglobin på ≥ 2 mmol/l)
• Kræft, herunder fast og hæmatologisk
• Betydelig forringelse af laboratoriemålinger (hæmoglobin, kreatinin (eGFR), natrium, kalium, calcium, magnesium, albumin, fosfat, alkalisk fosfatase, parathyreoideahormon eller prothrombin time-international normalized ratio (PT-INR)).

3.5 Prøvestørrelse Vi planlægger en undersøgelse af en kontinuerlig responsvariabel fra uafhængige kontrol- og forsøgspersoner med 1 kontrol pr. forsøgsperson. I AVADEC-studiet var den gennemsnitlige (standardafvigelse) toårige CAC-progression blandt 182 mænd med CAC-score ≥ 400 380 AU (330 AU) i placebogruppen og 288 AU (280 AU) i interventionsgruppen. Den fælles standardafvigelse var 311 AU. Hvis dette er sandt i en population af mænd og kvinder, er der behov for inklusion af 180 forsøgspersoner og 180 kontrolpersoner for at kunne afvise nulhypotesen om, at populationsmiddelværdierne for forsøgs- og kontrolgruppen er lig med sandsynlighed (potens) 0,8. Type I fejlsandsynligheden forbundet med denne test af denne nulhypotese er 0,05 (tosidet). Derfor er der behov for 360 fag. Men for at overholde usikkerheden og for at tage højde for frafald på 10 %, vil 400 patienter blive inkluderet. Stikprøvestørrelsen er baseret på to års behandling.

3.6 Stratificeret randomisering Randomisering udføres af apoteket på Odense Universitetshospital. Baseret på et computergenereret tildelingsskema vil tabletterne have et tilfældigt nummer i henhold til den sekventielle rækkefølge.

3.7 Blindning Tabletterne har identisk udseende, inklusive smag, farve og størrelse. Randomiseringslisten er tilgængelig for data- og sikkerhedsovervågningsnævnet, men patienter, sygeplejersker, læger og andre dataindsamlere er blindet for tildelingen under undersøgelsen.

3.8 Statistiske metoder Vi vil anvende intention-to-treat princippet til alle analyser. Det primære endepunkt (ændring i CAC-score) vil blive præsenteret som kontinuerlig variabel. Derudover analyseres ændringerne hos henholdsvis mænd og kvinder og i to præspecificerede patientundergrupper (CAC-score henholdsvis 400-999 AU og ≥ 1000 AU). Primær hypotesetestning vil blive udført hierarkisk for at opretholde en lukket testprocedure: Kun hvis den samlede behandlingseffekt er statistisk signifikant, vil testning i CAC strata blive udført med bekræftende hensigt, ellers udelukkende af eksplorative årsager. Sekundære endepunkter inkluderer 1) ændring i koronar plak-sammensætning ved kontrast-CT; 2) kardiovaskulære hændelser og dødelighed; 3) ændring i forkalkninger i aortaklappen ved non-contrast CT; og 4) ændring i livskvalitet (se også afsnit 3.4).

Vi bruger generelle lineære modeller (anvender gruppe, tidspunkt og gruppe x tidspunkt interaktion) for de primære og sekundære endepunkter samt potentielle skader. Manglende data vil blive behandlet som sådan; supplerende følsomhedsanalyser, der gør brug af imputerede værdier under den manglende tilfældige antagelse, vil blive udført for den primære analyse, hvis mere end 5 % af de forventede datapunkter mangler.

3.9. Patient og offentlig involvering Patienter og offentligheden var ikke involveret i udformningen af ​​undersøgelsen.

4. Organisation Styregruppen vil bestå af professor Axel Diederichsen (PI, Kardiologisk Afdeling, OUH), ph.d. Kristian Øvrehus (Kardiologisk Afdeling, OUH), overlæge Selma Hasific (Kardiologisk Afdeling, OUH), professor Lars Melholt Rasmussen (LMR). , Institut for Klinisk Biokemi og Farmakologi, OUH), og to fra hvert screeningssted. Alle praktiske spørgsmål vedrørende behandlingen og dataprøvetagningen vil blive varetaget af styregruppen.

Data- og sikkerhedsovervågningsnævnet (DSMB) består af følgende eksperter: Professor i kardiologi Hans Mickley og professor i klinisk biostatistik i diagnostisk forskning Oke Gerke. I løbet af undersøgelsen vil kun det uafhængige data- og sikkerhedsovervågningsråd have adgang til den komplette database inklusive randomiseringslisten.

Dataregistreringen udføres via REDCap (Research Electronic Data Capture) med logning og sikker lagring direkte på en server under Odense Patientdata Explorative Network (OPEN), Region Syddanmark.

5. Offentliggørelse Projektresultater, der rapporterer det primære endepunkt, vil blive offentliggjort i peer reviewed internationale tidsskrifter. Positive såvel som negative fund vil blive rapporteret.

6. Gennemførlighed Hvert år vil ca. 13.000 patienter med mistanke om angina pectoris undersøges med hjerte-CT i Vestdanmark. Alle data, inklusive baseline kardiovaskulære risikofaktorer, historie med iskæmisk hjertesygdom og symptomer, scanningskarakteristika og resultater, herunder målinger af CAC-score, er indsamlet prospektivt i Dansk Hjerteregister. Ca. 9 % af patienterne henvist til hjerte-CT har CAC-score ≥ 400 AU, og ca. 1/3 af disse vil gennemgå koronar revaskularisering inden for 3 måneder efter hjerte-CT. Således er ca. 800 patienter om året opfylder inklusionskriterierne for at deltage i DANCODE. DANCODE-sekretariatet på OUH vil identificere de berettigede patienter i Hjerteregistret, og der udsendes en invitation med posten til disse patienter. Hvis en patient er interesseret, inviteres han/hun til det lokale websted for at diskutere forsøget med en undersøgelsessygeplejerske. Hvis han/hun er villig til at deltage i undersøgelsen, indhentes informeret samtykke, og han/hun placeres tilfældigt i vitamin K2- eller placebogruppen. Dermed er vi i stand til at identificere nok deltagere.

7. Sikkerhed og etik Vi vil bruge nøjagtig de samme tabletter i DANCODE, som vi gjorde i AVADEC-forsøget. Den aktive behandling er således rent naturligt K2-vitamin 720 µg og D-vitamin 25 µg pr. dag. Denne dosis blev veltolereret uden forskel i livskvalitet. Vi observerede heller ingen forskel i antallet af deltagere, der forlod undersøgelsen.

I overensstemmelse med AVADEC-studiet fandt en belgisk dosisfindende undersøgelse med 360, 720 eller 1080 µg vitamin K2 tre gange ugentligt i 8 uger hos kroniske hæmodialysepatienter ingen alvorlige bivirkninger. Vitamin K2 blev godt tolereret og forårsagede ikke en hyperkoagulerbar tilstand. Der er således ingen rapporterede bivirkninger forbundet med brugen af ​​vitamin K2.

Hver patient vil gennemgå tre CT-scanninger under DANCODE-undersøgelsen. Epidemiologiske undersøgelser tyder på, at strålingseksponering er forbundet med en let øget risiko for kræft. Ingen store undersøgelser, der involverer medicinsk eksponerede voksne kohorter er tilgængelige, men en lineær no-threshold model er blevet overvejet. Den gennemsnitlige dosis af én hjerte-CT-skanning uden kontrast er 1 mSv. Der udføres yderligere to kontrasthjerte-CT-scanninger (baseline og 24 måneder) med en gennemsnitlig dosis på 3 mSv hver, således vil deltagerne i DANCODE i gennemsnit modtage 9 mSv (baseline: 4 mSv, 12 måneder: 1 mSv og 24 måneder: 4 mSv). Til sammenligning er den årlige baggrundsstrålingsdosis i Danmark 3 mSv, og den gennemsnitlige årlige grænse for strålearbejdere er 20 mSv.

En uafhængig DSMB vil blive etableret til at udføre løbende sikkerhedsovervågning. Ingen af ​​DSMB-medlemmerne er direkte eller indirekte involveret i koordineringen, udførelsen eller analysen af ​​undersøgelsen. Følgende vurderes: 1) alvorlige bivirkninger (død, myokardieinfarkt, koronar revaskularisering, slagtilfælde, hjerteklapkirurgi og venøs tromboemboli) og 2) laboratoriemålinger (kreatinin (eGFR), natrium, kalium, calcium, magnesium, albumin, fosfat, alkalisk fosfatase, parathyreoideahormon og prothrombin time-international normalized ratio (PT-INR)). Hvis der er grund til bekymring, kan DSMB råde til at afbryde undersøgelsen for yderligere analyse, og undersøgelsen kan afsluttes før tid, hvis antallet af alvorlige bivirkninger er signifikant højere i behandlingsgruppen versus placebogruppen. Dette vil blive drøftet på et møde med efterforskerne og DSMB. Investigator vil informere forsøgspersonerne i tilfælde af afbrydelse eller afslutning af undersøgelsen.

Forsøgspersoner kan til enhver tid forlade undersøgelsen uanset årsag, hvis de ønsker det, uden konsekvenser. Investigator kan beslutte at trække en forsøgsperson ud af undersøgelsen af ​​presserende medicinske årsager eller i tilfælde af påviselig dårlig overholdelse af undersøgelsesmedicinen. Dette vurderes ved samtale og pilletal. Hvis forsøgspersoner skal tage vitamin K-antagonist i løbet af undersøgelsen, vil de blive trukket tilbage fra DANCODE.

Protokollen godkendes af Den Regionale Videnskabsetiske Komité for Syddanmark og Datatilsynet, og den vil blive gennemført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Ifølge Lægemiddelstyrelsen er K-vitamin et kosttilskud, og DANCODE er derfor ikke et medicinsk forsøg. Der indhentes skriftligt informeret samtykke fra hver deltager. Studiet vil blive registreret på clinicaltrials.gov.

8. Finansiering Private fonde og virksomheder søges til støtte. Vi forventer, at studietabletter, inklusive placebo, leveres gratis af Kappa Bioscience, Norge og Orkla Care, Danmark. Virksomhederne er ikke involveret i design, udførelse af undersøgelsen, analyse af data eller rapportering af resultater.

9. Diskussion CAC og især progression i CAC er en stærk prædiktor for akut myokardieinfarkt og kardiovaskulær dødelighed. Denne undersøgelse vil undersøge effekten af ​​vitamin K2-tilskud på progression af CAC i et randomiseret, placebo-kontrolleret studie. Vi antager, at vitamin K2-tilskud vil bremse udviklingen af ​​CAC. Hvis der vises positive effekter, kan en ny behandlingsmulighed være tilgængelig for ikke kun at forhindre progression af CAC, men også iskæmisk hjertesygdom. Resultatet af denne undersøgelse forventes i 2026.

10. Anvendte prøver under undersøgelsen 10.1. Medicinsk interview Baseline-data vil blive indhentet ved første besøg. Ved de efterfølgende besøg gennemføres en samtale, og følgende vurderes: hændelig hjertekarsygdom, brystsmerter, dyspnø og livskvalitet (EurQol 5D). En webbaseret undersøgelse udføres 3 måneder efter hvert besøg for at understøtte compliance og for at evaluere mulige bivirkninger.

10.2. Laboratorievurdering Der tages blodprøver ved hvert besøg. Rutineparametre omfatter: hæmoglobin, kreatinin (eGFR), urinstof, natrium, kalium, calcium, magnesium, albumin, fosfat, alkalisk fosfatase, parathyreoideahormon og prothrombin time-international normalized ratio (PT-INR). Derudover måles leukocytter, trombocytter, lipidprofil, hæmoglobin A1c, alanintransaminase, lactatdehydrogenase, bilirubin, kreatinkinase, troponin T og c-reaktivt protein ved første og sidste besøg.

Som en del af undersøgelsen vil 40 ml blod fra hver af deltagerne blive indsamlet ved baseline, 12 og 24 måneders besøg og centrifugeret, mærket og opbevaret ved -80°C i en biobank indtil seriel testning. D-vitamin og dephosphoryleret-undercarboxyleret Matrix Gla-Protein (dp-ucMGP) måles i biobankprøverne efter sidste patientbesøg.

10.3. Multi-Slice computertomografi-scanninger Hjerte-CT-scanninger vil blive udført ved hjælp af en dedikeret hjerte-CT-scanner. En standard non-contrast samt kontrast scanning udføres i henhold til sædvanlig klinisk behandling. For at vurdere CAC-scorerne bruges følgende CT-indstillinger: 120 kV rørspænding og en prospektiv scanning 300 ms efter QRS-komplekset. Scanningsprotokollen under kontrastscanningen afhænger af den lokale CT-scanner og patientens hjertefrekvens. Hos patienter med en stabil hjertefrekvens på over 60 slag i minuttet indgives oral eller intravenøs β-blokker, indtil hjertefrekvensen er passende (hvis muligt under 60), og der anvendes en prospektivt gated protokol. Hos patienter med en puls > 70 slag/min på trods af β-blokker forbehandling eller i tilfælde af uregelmæssig hjerterytme foretages en prospektiv scanning 200-400ms efter QRS-komplekset. Derudover administreres sublinguale nitrater forud for scanningen. 50-80 mL kontrastmiddel injiceres i en antecubital vene med en hastighed på 6,0 mL/s efterfulgt af 60 mL intravenøs saltvand (6,0 mL/s) ved anvendelse af en dual-head power-injektor. Dataindsamlingsparametre afhænger af den lokale CT-scanner, men skivekollimation vil være under 0,6 mm, portalens rotationstid så hurtigt som muligt og en rørspænding på 70 eller 120 kV afhængig af patientens vægt.

Alle scanninger sendes til og analyseres på kernelaboratoriet, Odense Universitetshospital. CAC-score måles ved at bruge Agatston-metoden ved at opsummere alle pletter af forkalkninger i kranspulsårerne. Koronararterietræet vil blive analyseret for tilstedeværelsen og sværhedsgraden af ​​CAD i henhold til klassificeringen af ​​American Heart Association 16-segment model. Koronare plaques er defineret som synlige strukturer i eller ved siden af ​​kranspulsårens lumen, som tydeligt kan skelnes fra karlumen og det omgivende perikardievæv. Alle koronare segmenter ≥2 mm i diameter med plak vil blive analyseret ved hjælp af en semi-automatiseret software. Scanninger analyseres af en erfaren kardiolog.

10.4 Ekkokardiografiske målinger En standard transthorakal ekkokardiografi udføres før kontrasthjerte-CT-scanningen ved baseline og ved sidste besøg for at evaluere myokardiefunktion og hjerteklapper i henhold til standardpraksis.

11. Dansk bilag:

12. Referencer http://www.ehnheart.org/images/CVD-statistics-report-August-2017.pdf (tilganget 29. marts 2022).

Gerke O, et al. Forekomst og omfang af kranspulsåreforkalkning i den midaldrende og ældre befolkning. Eur J Prev Cardiol. 2022 9. februar;28(18):2048-2055.

Erbel R, et al. Koronar risikostratificering, diskrimination og forbedring af omklassificering baseret på kvantificering af subklinisk koronar aterosklerose: Heinz Nixdorf Recall-undersøgelsen. J Am Coll Cardiol 2010;56(17):1397-1406. doi: 10.1016/j.jacc.2010.06.030.

Polonsky TS, et al. Koronararteriecalciumscore og risikoklassificering for forudsigelse af koronar hjertesygdom. JAMA 2010;303(16):1610-1616. doi: 10.1001/jama.2010.461.

Rennenberg RJ, et al. Arterielle forkalkninger. J Cell Mol Med 2010;14:2203-2210.

Danziger J, et al. Vitamin K-afhængig proteinaktivitet og hændelse iskæmisk kardiovaskulær sygdom: Den multietniske undersøgelse af aterosklerose. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016;36:1037-1042.

Viegas CS, et al. Gla-rigt protein virker som en forkalkningshæmmer i det menneskelige kardiovaskulære system. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35:399-408.

Schurgers LJ, et al. Vitamin K-afhængig carboxylering af matrix Gla-protein: en afgørende switch til at kontrollere ektopisk mineralisering. Tendenser Mol Med 2013;19:217-226.

Luo G, et al. Spontan forkalkning af arterier og brusk hos mus, der mangler matrix GLA-protein. Nature 1997;386:78-81.

Rennenberg RJ, et al. Kronisk kumarinbehandling er forbundet med øget ekstrakoronar arteriel forkalkning hos mennesker. Blood 2010;115:5121-5123.

Weijs B, et al. Patienter, der bruger vitamin K-antagonister, viser øgede niveauer af koronar forkalkning: en observationsundersøgelse i lavrisikopatienter med atrieflimren. Eur Heart J 2011;32:2555-2562.

Schurgers LJ, et al. Vitamin K-antagonister accelererer aterosklerotisk forkalkning og inducerer en sårbar plakfænotype. PLoS One 2012;7:e43229.

Chaikriangkrai K, et al. Prævalens og implikationer af subklinisk koronararteriesygdom hos patienter med atrieflimren. Am J Cardiol 2015;116:1219-1223.

van Ballegooijen AJ et al. Kombineret lav D-vitamin- og K-status forstærker dødelighedsrisikoen: en prospektiv undersøgelse. Eur J Nutr. 2021;60:1645-1654. doi: 10.1007/s00394-020-02352-8 Dalmeijer GW, et al. Effekten af ​​menaquinon-7-tilskud på cirkulerende arter af matrix Gla-protein. Atherosclerosis 2012;225:397-402.

Pucaj K, et al. Sikkerhed og toksikologisk evaluering af et syntetisk vitamin K2, menaquinon-7. Toxicol Mech Methods 2011;21:520-532.

Lindholt JS, et al. Effekter af menaquinon-7-tilskud hos patienter med aortaklapforkalkning: undersøgelsesprotokol for et randomiseret kontrolleret forsøg.BMJ Open. 2018 Aug 23;8(8):e022019.

Diederichsen A et al. Vitamin K2 og D hos patienter med aortaklapforkalkning (AVADEC): et randomiseret dobbeltblindet klinisk forsøg. Cirkulation. 2022. I tryk. Caluwe R, et al. Vitamin K2-tilskud hos hæmodialysepatienter: en randomiseret dosisfindende undersøgelse. Nephrol Dial Transplant 2014;29:1385-1390.

Theuwissen E, Cranenburg EC, Knapen MH et al. Lavdosis menaquinon-7-tilskud forbedrede ekstrahepatisk vitamin K-status, men havde ingen effekt på thrombindannelse hos raske forsøgspersoner. Br J Nutr 2012;108:1652-1657.

Pucaj K, Rasmussen H, Møller M, Preston T. Sikkerhed og toksikologisk evaluering af et syntetisk vitamin K2, menaquinon-7. Toxicol Mech Methods 2011;21:520-532.

Preston DL, Ron E, Tokuoka S et al. Solid kræftforekomst hos atombombeoverlevere: 1958-1998. Radiat Res 2007;168:1-64.

Einstein AJ, Knuuti J. Hjertebilleddannelse: betyder stråling noget? Eur Heart J 2012;33:573-578.

Budoff M, et al. Progression af koronar calcium og hændelser af koronar hjertesygdom: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol. 2013 Mar 26;61(12):1231-9.