A DÁN koszorúér-demeszesedés (DANCODE) próba (DANCODE)

2. Bevezetés Az ischaemiás szívbetegség a férfiak és nők összes halálozásának 19%-át, illetve 20%-át okozza, ezért a megelőzés kiemelten fontos. Az ischaemiás szívbetegség gyakran hallgat a szívinfarktus tüneteiig. A szubklinikai koszorúér-betegség azonban könnyen kimutatható nem kontrasztos szív-CT-vizsgálatokkal, mint koszorúér-meszesedés (CAC). A CAC az életkorral növekszik, és a férfiak CAC pontszáma magasabb, mint a nőké. Egy olyan populációban, amelyben a CAC hiányzik, nagyon alacsony a jövőbeni CVD kockázata, de a CAC-pontszám növekedésével az ischaemiás szívbetegség kockázata is nő. Ezért a CVD megelőzése érdekében fontos a súlyos CAC-ban szenvedő egyének azonosítása és kezelése.

A K-vitamin és a meszesedés folyamata Az erek meszesedése egy lassan progresszív folyamat, amelyet a kalcium érfalban történő lerakódását elősegítő és gátló mechanizmusok közötti egyensúlyhiány okozza, és ebben a gátlásban alapvető szerepet játszanak a K-vitamin-függő fehérjék. A legismertebb K-vitamin a filokinon (K1-vitamin), mivel számos véralvadási faktor aktiválásában nélkülözhetetlen. A menakinon (K2-vitamin) egy másik nagyon fontos K-vitamin-faj. A K2-vitamin szükségesnek tekinthető az artériás meszesedés gátlásával kapcsolatos fehérjék, azaz a mátrix-Gla fehérjék (MGP) γ-karboxilációjához. Ezen aktivált fehérjék nélkül a sejtek kalciumfelvételének egyensúlya, valamint a csontokban és az erekben zajló mineralizációs folyamat megromlik. A K-vitamin-függő fehérjék gátlási folyamatát eredetileg Luo et al. 1997-ben. Egy egérmodellben leírták, hogy az aktivált (karboxilált) MGP a vaszkuláris meszesedés fontos gátlója. Hasonlóképpen, megfigyeléses humán vizsgálatok azt sugallják, hogy a K-vitamin antagonista (amely gátolja az MGP karboxilációját) hosszú távú alkalmazása fokozott szívkoszorúér- és extracoronaria vaszkuláris meszesedéssel jár. Ezenkívül a kombinált alacsony K- és D-vitamin-státusz a megfelelő K- és D-vitamin-státushoz képest megnövekedett minden okból bekövetkező halálozási kockázattal jár.

Nem állnak rendelkezésre ajánlások a K2-vitamin pótlására vonatkozóan; azonban, amint azt egy randomizált, kontrollált vizsgálat kimutatta, a K2-vitamin-pótlás (180 µg/nap, 360 µg/nap vagy placebo) dózisfüggően csökkenti a karboxilálatlan MGP-koncentrációt. Így tudjuk, hogy a nyugati világban a napi bevitel nem elegendő az MGP teljes aktiválására vonatkozó igény kielégítésére. Ezenkívül a K1-vitamin vagy a K2-vitamin esetében nincs dokumentált toxicitás, és a WHO nem határozott meg felső toleranciaszintet a K-vitamin bevitelére.

A nagy dózisú K2-vitamin (720 µg/nap) és D-vitamin (25 µg/nap) aortabillentyű progresszióra gyakorolt ​​hatását a legutóbbi AVADEC vizsgálatban vizsgálták. Az aortabillentyű meszesedés progressziója nem szignifikánsan csökkent, de úgy tűnt, hogy lassítja a CAC progresszióját súlyos CAC-ban szenvedő betegeknél (pontszám > 400). Ezen túlmenően a szívesemények és a bármilyen okból bekövetkező halálozás száma jelentősen alacsonyabb volt (nem publikált eredmények). Mivel ez másodlagos eredmény volt, megerősítő vizsgálatot kérnek.

2.1. Hipotézis Egy randomizált elrendezésben teszteljük azt a hipotézist, hogy a K2-vitamin (720 µg/nap) és D-vitamin (25 µg/nap) kiegészítése a placebóval összehasonlítva csökkenti a CAC progresszióját súlyos CAC-ban szenvedő betegeknél.

3. Módszerek 3.1. A vizsgálat tervezése A vizsgálat kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. 3.2. Résztvevők A 400 feletti CAC-pontszámú betegek a DANCODE-ban jogosult betegek.

A kizárási kritériumok a következők:

• Szívinfarktus vagy koszorúér-revaszkularizáció anamnézisében

• Vénás trombózis, beleértve a tüdőembóliát is

• Alvadási zavarok

• K-vitamin antagonista alkalmazása

• A kalcium- és foszfát-anyagcsere zavarai (mint elsődleges hyperparathyreosis)
• Fogamzóképes korú nők (sugárzási problémák miatt)
• A várható élettartam < 5 év A vizsgálatra dán kórházakban kerül sor, 2023 és 2026 között. 3.3. Beavatkozás A betegeket véletlenszerűen, 1:1 arányban osztják be a napi MK-7 (720 μg/nap, K2VITAL®Delta) és D (25 μg/nap) orális kiegészítésbe vagy placebóba 24 hónapig. Mindkét csoport kezelése legalább 24 hónapig tart. Ezalatt a résztvevők öt alkalommal, 6 hónapos időközönként látogatják meg kutatóegységünket (1. ábra). A CAC-pontszám értékeléséhez nem kontrasztos CT-vizsgálatot végzünk az alapvonalon, valamint 12 és 24 hónapos követés után.

Hónap 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Tájékozott beleegyezés X Orvosi interjú X X X X X Web alapú felmérés X X X X Biokémiai mérések X X X X X Biobank X X X Nem kontrasztos CT X X X Kontrasztos CT X X Echokardiográfia X X 1. ábra: Idővonal és alkalmazott vizsgálatok 3.4 a trial során. Eredmény Az elsődleges végpont a CAC-pontszám változása a kiindulási értékről a 24 hónapos követési időre.

A másodlagos végpontok a következők:

• A CAC-pontszám változása a kiindulási értékről 24 hónapra férfiaknál és nőknél
• A CAC pontszám változása a kiindulási értékről 24 hónapra két előre meghatározott alcsoportban (a kiindulási CAC pontszám <1000 és ≥ 1000)
• A koszorúér plakk összetételének változása kontrasztos CT-vel a kiindulási értékről 24 hónapra
• Szívesemények (nem végzetes szívinfarktus, koszorúér-revaszkularizáció és szívhalál) a követési időszakban
• Sztrók a követési időszakban
• Minden ok miatti halálozás a követési időszakban
• Alacsony energiájú törés a követési időszakban
• Az aortabillentyű meszesedésének változása nem kontrasztos CT-vel a kiindulási értékről 24 hónapra
• Az életminőség változása a kiindulási értékről 24 hónapra.

A feltáró végpont a következő:

• MGP változása különböző foszforilációs (p és dp) és karboxilációs formákkal (c és uc).

A biztonsági végpontok a következők:

• Halál
• Szív- és érrendszeri események (miokardiális infarktus, koszorúér revaszkularizáció, szívbillentyű műtét, szélütés, jelentős aortabetegség (disszekció, ruptura és műtét) és jelentős perifériás artériás betegség (tromboembóliák és műtétek)
• Vénás thromboembolia, beleértve a tüdőembóliát
• Vérzés (beleértve a koponyán belüli vérzést és a hemoglobinszint ≥ 2 mmol/l-es csökkenésével járó vérzést)
• Rák, beleértve a szilárd és hematológiai daganatokat is
• A laboratóriumi mérések (hemoglobin, kreatinin (eGFR), nátrium, kálium, kalcium, magnézium, albumin, foszfát, alkalikus foszfatáz, mellékpajzsmirigyhormon vagy protrombin idő-nemzetközi normalizált arány (PT-INR)) jelentős romlása.

3.5 Mintanagyság Egy folyamatos válaszváltozó vizsgálatát tervezzük független kontroll és kísérleti alanyokból, kísérleti alanyonként 1 kontrollal. Az AVADEC vizsgálatban az átlagos (szórás) kétéves CAC progresszió 182 férfi között, akiknek CAC pontszáma ≥ 400, 380 AU (330 AU) volt a placebocsoportban és 288 AU (280 AU) az intervenciós csoportban. Az együttes szórás 311 AU volt. Ha ez igaz a férfiakból és nőkből álló populációra, akkor 180 kísérleti alany és 180 kontroll egyed bevonása szükséges ahhoz, hogy el tudjuk utasítani azt a nullhipotézist, hogy a kísérleti és a kontrollcsoport populációs átlaga 0,8 valószínűséggel (hatékonysággal) egyenlő. Ennek a nullhipotézisnek a tesztjéhez kapcsolódó I. típusú hiba valószínűsége 0,05 (kétoldalas). Ennek megfelelően 360 tantárgyra van szükség. A bizonytalanságnak való megfelelés és a 10%-os lemorzsolódás figyelembe vétele érdekében azonban 400 beteg kerül bele. A minta mérete két éves kezelésen alapul.

3.6 Rétegzett randomizálás A randomizálást az Odense Egyetemi Kórház gyógyszertára végzi. A számítógép által generált hozzárendelési séma alapján a táblagépek véletlenszerű számot kapnak a sorrendben.

3.7 Vakítás A tabletták megjelenése azonos, beleértve az ízét, színét és méretét. A véletlen besorolási lista az adat- és biztonságfelügyeleti bizottság rendelkezésére áll, de a betegek, ápolónők, orvosok és más adatgyűjtők vakok a vizsgálat során.

3.8 Statisztikai módszerek Minden elemzésnél a kezelési szándék elvét alkalmazzuk. Az elsődleges végpont (a CAC-pontszám változása) folyamatos változóként jelenik meg. Ezenkívül a változásokat férfiaknál és nőknél, valamint két előre meghatározott betegalcsoportban elemezték (CAC pontszám 400-999 AU és ≥ 1000 AU). Az elsődleges hipotézis tesztelése hierarchikusan történik a zárt tesztelési eljárás fenntartása érdekében: csak akkor, ha a teljes kezelési hatás statisztikailag szignifikáns, a CAC rétegekben történő tesztelés megerősítő szándékkal történik, egyébként kizárólag feltáró okokból. A másodlagos végpontok közé tartozik 1) a koszorúér plakk összetételének változása kontraszt CT-vel; 2) kardiovaszkuláris események és halálozás; 3) a meszesedés változása az aortabillentyűben nem kontrasztos CT-vel; és 4) az életminőség változása (lásd még a 3.4. szakaszt).

Általános lineáris modelleket használunk (csoport, időpont és csoport x időpont interakciót alkalmazva) az elsődleges és a másodlagos végpontokhoz, valamint a lehetséges ártalmakhoz. A hiányzó adatokat úgy kezeljük; A hiányzó véletlenszerű feltételezés alapján imputált értékeket használó kiegészítő érzékenységi elemzéseket végeznek az elsődleges elemzéshez, ha a várt adatpontok több mint 5%-a hiányzik.

3.9. A betegek és a nyilvánosság bevonása A betegeket és a nyilvánosságot nem vonták be a vizsgálat tervezésébe.

4. Szervezet Az Irányító Bizottság tagjai: Axel Diederichsen professzor (PI, Kardiológiai Klinika, OUH), PhD Kristian Øvrehus (Kardiológiai Klinika, OUH), MD Selma Hasific (Kardiológiai Klinika, OUH), Professzor Lars Melholt Rasmussen (LMR) , OUH Klinikai Biokémiai és Farmakológiai Tanszék), és mindegyik szűrőhelyről kettő. A kezeléssel és az adatmintavétellel kapcsolatos minden gyakorlati kérdést az irányítóbizottság intéz.

Az adat- és biztonságfigyelő testület (DSMB) a következő szakértőkből áll: Hans Mickley kardiológus professzor és Oke Gerke klinikai biostatisztika professzor a diagnosztikai kutatásban. A vizsgálat során csak a független adat- és biztonsági felügyeleti testület férhet hozzá a teljes adatbázishoz, beleértve a randomizációs listát is.

Az adatok regisztrálása a REDCap (Research Electronic Data Capture) segítségével történik, naplózással és biztonságos tárolással közvetlenül az Odense Patient Data Explorativ Network (OPEN) szerverén, Dél-Dánia régiójában.

5. Közzététel Az elsődleges végpontot jelentő projekteredményeket lektorált nemzetközi folyóiratokban teszik közzé. A pozitív és negatív eredményekről is beszámolunk.

6. Megvalósíthatóság Minden évben kb. Nyugat-Dániában 13 000 angina pectoris gyanújában szenvedő beteget vizsgálnak meg szív-CT-vel. Minden adatot, beleértve a kiindulási kardiovaszkuláris kockázati tényezőket, az ischaemiás szívbetegség történetét és tüneteit, a szkennelési jellemzőket és az eredményeket, beleértve a CAC-pontszám mérését is, prospektív módon gyűjtik a Danish Heart Registry-ben. kb. A szív-CT-re beutalt betegek 9%-ának CAC-pontszáma ≥ 400 AU, és kb. Ezek 1/3-án a szív-CT-t követő 3 hónapon belül koszorúér-revaszkularizációt hajtanak végre. Így kb. Évente 800 beteg teljesíti a DANCODE-ban való részvétel feltételeit. Az OUH DANCODE titkársága azonosítja a dán szívregiszterben a jogosult betegeket, és ezeknek a betegeknek postai úton meghívót küldenek. Ha a beteg érdeklődik, meghívják a helyi helyszínre, hogy megbeszéljék a vizsgálatot egy ápolónővel. Ha hajlandó részt venni a vizsgálatban, tájékozott beleegyezését kell szerezni, és véletlenszerűen besorolják a K2-vitamin vagy a placebo csoportba. Így elegendő résztvevőt tudunk azonosítani.

7. Biztonság és etika Pontosan ugyanazokat a tableteket fogjuk használni a DANCODE-ban, mint az AVADEC-próba során. Így az aktív kezelés tiszta természetes K2-vitamin 720 µg és D-vitamin 25 µg naponta. Ezt az adagot jól tolerálták, az életminőségben nem volt különbség. Nem tapasztaltunk különbséget azon résztvevők számában sem, akik felhagytak a vizsgálattal.

Az AVADEC vizsgálattal összhangban egy belga dózismegállapító vizsgálat, amelyben hetente háromszor 8 héten keresztül 360, 720 vagy 1080 µg K2-vitamint használtak krónikus hemodializált betegeknél, nem találtak súlyos mellékhatásokat. A K2-vitamint jól tolerálták, és nem okozott hiperkoagulációs állapotot. Így nem számoltak be káros hatásokról a K2-vitamin használatával kapcsolatban.

A DANCODE vizsgálat során minden páciens három CT-vizsgálaton esik át. Epidemiológiai vizsgálatok azt sugallják, hogy a sugárterhelés enyhén megnövekedett rákkockázattal jár. Nem állnak rendelkezésre nagy tanulmányok, amelyekben orvosilag exponált felnőtt csoportok szerepelnének, de egy lineáris, küszöb nélküli modellt mérlegeltek. Egy nem kontrasztos szív-CT-vizsgálat átlagos dózisa 1 mSv. Két további kontrasztos szív-CT-vizsgálatot végeznek (alapvonal és 24 hónap), egyenként 3 mSv átlagos dózissal, így a DANCODE résztvevői átlagosan 9 mSv-t kapnak (alapvonal: 4 mSv, 12 hónap: 1 mSv és 24 hónap: 4). mSv). Összehasonlításképpen: Dániában az éves háttérsugárdózis 3 mSv, a sugármunkások éves határértéke pedig 20 mSv.

A folyamatos biztonsági felügyelet elvégzésére független DSMB-t hoznak létre. A DSMB-tagok egyike sem vesz részt közvetlenül vagy közvetve a tanulmány koordinálásában, végrehajtásában vagy elemzésében. A következőket értékelik: 1) súlyos nemkívánatos események (halál, szívinfarktus, koszorúér revaszkularizáció, stroke, szívbillentyű műtét és vénás thromboembolia), valamint 2) laboratóriumi mérések (kreatinin (eGFR), nátrium, kálium, kalcium, magnézium, albumin, foszfát, alkalikus foszfatáz, parathormon és protrombin idő-nemzetközi normalizált arány (PT-INR)). Ha aggodalomra ad okot, a DSMB tanácsot adhat a vizsgálat megszakítására további elemzés céljából, és a vizsgálat idő előtt leállítható, ha a súlyos nemkívánatos események száma szignifikánsan magasabb a kezelt csoportban, mint a placebocsoportban. Ezt a nyomozókkal és a DSMB-vel való megbeszélésen fogják megvitatni. A vizsgáló tájékoztatja az alanyokat a vizsgálat megszakításáról vagy befejezéséről.

Az alanyok bármikor, bármilyen okból kiléphetnek a vizsgálatból, ha ezt akarják, minden következmény nélkül. A vizsgáló dönthet úgy, hogy egy alanyt sürgős egészségügyi okokból vagy a vizsgálati gyógyszerhez való bizonyíthatóan rossz betartása esetén visszavon a vizsgálatból. Ezt interjúval és tablettaszámmal értékelik. Ha az alanyoknak K-vitamin antagonistát kell szedniük a vizsgálat során, akkor kivonják őket a DANCODE-ból.

A jegyzőkönyvet a Dél-Dániai Regionális Tudományos Etikai Bizottság és az Adatvédelmi Ügynökség hagyja jóvá, és a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően hajtják végre. A Dán Gyógyszerügynökség szerint a K-vitamin étrend-kiegészítő, és ennek megfelelően a DANCODE nem egy orvosi vizsgálat. Minden résztvevőtől írásos beleegyezést kell kérni. A vizsgálatot a Clinicaltrials.gov oldalon regisztrálják.

8. Finanszírozás Magánalapítványokat és cégeket keresnek finanszírozásért. Arra számítunk, hogy a tanulmányi tablettákat, beleértve a placebót is, a norvég Kappa Bioscience és a dán Orkla Care ingyenesen biztosítja. A vállalatok nem vesznek részt a tanulmány tervezésében, lebonyolításában, az adatok elemzésében vagy az eredmények jelentésében.

9. Megbeszélés A CAC és különösen a CAC progressziója erős előrejelzője az akut miokardiális infarktusnak és a kardiovaszkuláris mortalitásnak. Ez a tanulmány a K2-vitamin-pótlás hatását vizsgálja a CAC progressziójára egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban. Feltételezzük, hogy a K2-vitamin pótlása lelassítja a CAC progresszióját. Ha pozitív hatások mutatkoznak, új kezelési lehetőség állhat rendelkezésre nemcsak a CAC progressziójának megelőzésére, hanem az ischaemiás szívbetegség megelőzésére is. A tanulmány eredménye 2026-ban várható.

10. A vizsgálat során alkalmazott tesztek 10.1. Orvosi interjú Az alapadatokat az első látogatáskor szerezzük be. Az ezt követő látogatások alkalmával interjút készítenek, és a következőket értékelik: incidens szív- és érrendszeri betegségek, mellkasi fájdalom, nehézlégzés és életminőség (EurQol 5D). Minden látogatás után 3 hónappal webalapú felmérést végeznek a megfelelés támogatása és a lehetséges mellékhatások értékelése érdekében.

10.2. Laboratóriumi értékelés Minden vizit alkalmával vérmintát vesznek. A rutin paraméterek a következők: hemoglobin, kreatinin (eGFR), karbamid, nátrium, kálium, kalcium, magnézium, albumin, foszfát, alkalikus foszfatáz, mellékpajzsmirigyhormon és protrombin idő-nemzetközi normalizált arány (PT-INR). Ezen kívül a leukociták, a trombociták, a lipidprofil, a hemoglobin A1c, az alanin-transzamináz, a laktát-dehidrogenáz, a bilirubin, a kreatin-kináz, a troponin T és a c-reaktív fehérje szintjét mérik az első és az utolsó látogatáskor.

A vizsgálat részeként minden résztvevőtől 40 ml vért gyűjtenek az alapvonalon, 12 és 24 hónapos vizit alkalmával, és centrifugálják, címkézik, és -80 °C-on biobankban tárolják a sorozatvizsgálatig. A D-vitamint és a defoszforilált-alulkarboxilált Mátrix Gla-Proteint (dp-ucMGP) az utolsó beteglátogatás után mérik a biobank-mintákban.

10.3. Többszeletű számítógépes tomográfiai vizsgálatok A szív-CT-vizsgálatokat erre a célra szolgáló szív-CT-szkennerrel végzik. A szokásos, nem kontrasztos és kontrasztos vizsgálatot a szokásos klinikai ellátásnak megfelelően végezzük. A CAC-pontszámok értékeléséhez a következő CT-beállításokat alkalmazzák: 120 kV-os csőfeszültség és 300 ms-os prospektív szkennelés a QRS-komplexum után. A kontrasztvizsgálat során alkalmazott szkennelési protokoll a helyi CT-szkennertől és a páciens pulzusától függ. A 60 ütés/perc feletti stabil pulzusszámú betegeknél orálisan vagy intravénásan β-blokkolót adnak a megfelelő pulzusszám eléréséig (ha lehetséges 60 alatt), és prospektív kapuzott protokollt alkalmaznak. Azoknál a betegeknél, akiknél a β-blokkoló előkezelés ellenére pulzusszám > 70 bpm, vagy szabálytalan szívritmus esetén a QRS-komplexum után 200-400 ms-mal prospektív szkennelést végeznek. Ezenkívül szublingvális nitrátokat adnak be a vizsgálat előtt. 50-80 ml kontrasztanyagot fecskendeznek be egy antecubitalis vénába 6,0 ml/s sebességgel, majd 60 ml intravénás sóoldatot (6,0 ml/s) kétfejű injektor segítségével. Az adatgyűjtési paraméterek a helyi CT szkennertől függenek, de a szeletek kollimációja 0,6 mm alatt lesz, a portál forgási ideje a lehető leggyorsabb, a csőfeszültség pedig 70 vagy 120 kV a páciens súlyától függően.

Az összes szkennelt felvételt az Odense Egyetemi Kórház központi laborjába küldik, és ott elemzik. A CAC-pontszámokat Agatston-módszerrel mérjük, a koszorúerekben található meszesedés összes foltjának összegzésével. Az American Heart Association 16 szegmenses modelljének osztályozása szerint a koszorúér-fát elemzik a CAD jelenlétére és súlyosságára. A koszorúér plakkok a koszorúér lumenén belül vagy azzal szomszédos látható struktúrák, amelyek egyértelműen megkülönböztethetők az ér lumenétől és a környező perikardiális szövettől. Az összes, 2 mm-nél nagyobb átmérőjű, plakkot tartalmazó koszorúér-szegmenset félautomata szoftverrel elemzik. A felvételeket tapasztalt kardiológus elemzi.

10.4 Echokardiográfiás mérések Standard transzthoracalis echokardiográfiát végeznek a kontrasztos szív-CT-vizsgálat előtt a kiinduláskor és az utolsó vizit alkalmával, hogy értékeljék a szívizom működését és a szívbillentyűket a szokásos gyakorlat szerint.

11. Dán függelék:

12. Hivatkozások http://www.ehnheart.org/images/CVD-statistics-report-August-2017.pdf (Hozzáférés: 2022. március 29.).

Gerke O és mtsai. A koszorúér meszesedés prevalenciája és mértéke a középkorú és idős populációban. Eur J Előző Cardiol. 2022. február 9.;28(18):2048-2055.

Erbel R és mtsai. Koszorúér-kockázati rétegződés, megkülönböztetés és átsorolás javítása a szubklinikai koszorúér-atherosclerosis számszerűsítése alapján: a Heinz Nixdorf Recall tanulmány. J Am Coll Cardiol 2010;56(17):1397-1406. doi: 10.1016/j.jacc.2010.06.030.

Polonsky TS és mtsai. A koszorúér-kalcium pontszám és a kockázati besorolás a szívkoszorúér-betegség előrejelzéséhez. JAMA 2010;303(16):1610-1616. doi: 10.1001/jama.2010.461.

Rennenberg RJ és mtsai. Artériás meszesedések. J Cell Mol Med 2010;14:2203-2210.

Danziger J és mtsai. K-vitamin-függő fehérjeaktivitás és incidens ischaemiás szív- és érrendszeri betegség: Az érelmeszesedés többnemzetiségű vizsgálata. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016;36:1037-1042.

Viegas CS et al. A gleben gazdag fehérje meszesedésgátlóként működik az emberi szív- és érrendszerben. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35:399-408.

Schurgers LJ és mtsai. A mátrix Gla-protein K-vitamin-függő karboxilezése: kulcsfontosságú kapcsoló az ektopiás mineralizáció szabályozásához. Trends Mol Med 2013;19:217-226.

Luo G és mtsai. Artériák és porcok spontán meszesedése mátrix GLA fehérjét nem tartalmazó egerekben. Nature 1997;386:78-81.

Rennenberg RJ és mtsai. A krónikus kumarin kezelés az extracoronaris artériák fokozott meszesedésével jár emberekben. Blood 2010;115:5121-5123.

Weijs B és mtsai. A K-vitamin antagonistákat szedő betegeknél megnövekedett a koszorúér meszesedés szintje: megfigyeléses vizsgálat alacsony kockázatú pitvarfibrillációs betegeken. Eur Heart J 2011;32:2555-2562.

Schurgers LJ és mtsai. A K-vitamin antagonisták felgyorsítják az atheroscleroticus meszesedést és sérülékeny plakk fenotípust indukálnak. PLoS One 2012;7:e43229.

Chaikriangkrai K et al. A szubklinikai koszorúér-betegség előfordulása és következményei pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Am J Cardiol 2015; 116:1219-1223.

van Ballegooijen AJ et al. A kombinált alacsony D- és K-vitamin-státusz növeli a halálozási kockázatot: egy prospektív tanulmány. Eur J Nutr. 2021;60:1645-1654. doi: 10.1007/s00394-020-02352-8 Dalmeijer GW, et al. A menakinon-7 kiegészítés hatása a keringő mátrix Gla fehérje fajtákra. Atherosclerosis 2012;225:397-402.

Pucaj K et al. Egy szintetikus K2-vitamin, a menakinon-7 biztonsági és toxikológiai értékelése. Toxicol Mech Methods 2011;21:520-532.

Lindholt JS és mtsai. A menakinon-7 kiegészítés hatásai aortabillentyű meszesedésben szenvedő betegeknél: randomizált kontrollált vizsgálat vizsgálati protokollja.BMJ Open. 2018. augusztus 23.;8(8):e022019.

Diederichsen A et al. K2- és D-vitamin aortabillentyű meszesedésben szenvedő betegeknél (AVADEC): randomizált, kettős vak klinikai vizsgálat. Keringés. 2022. A sajtóban. Caluwe R et al. K2-vitamin-kiegészítés hemodializált betegeknél: randomizált dóziskereső vizsgálat. Nephrol Dial Transplant 2014;29:1385-1390.

Theuwissen E, Cranenburg EC, Knapen MH et al. Az alacsony dózisú menakinon-7 kiegészítés javította a májon kívüli K-vitamin státuszt, de nem volt hatással a trombinképződésre egészséges alanyokban. Br J Nutr 2012;108:1652-1657.

Pucaj K, Rasmussen H, Moller M, Preston T. Biztonsági és toxikológiai értékelése egy szintetikus K2 vitamin, menaquinone-7. Toxicol Mech Methods 2011;21:520-532.

Preston DL, Ron E, Tokuoka S et al. Szilárd rák előfordulása atombombát túlélőknél: 1958-1998. Radiat Res 2007;168:1-64.

Einstein AJ, Knuuti J. Szívképalkotás: számít a sugárzás? Eur Heart J 2012;33:573-578.

Budoff M és mtsai. A koszorúér-kalcium előrehaladása és a szívkoszorúér-betegség eseményei: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol. 2013. március 26.;61(12):1231-9.