TANSKAN sepelvaltimon kalkinpoistokoe (DANCODE). (DANCODE)

2. Johdanto Iskeeminen sydänsairaus aiheuttaa 19 % ja 20 % kaikista miesten ja naisten kuolemista, joten ennaltaehkäisy on äärimmäisen tärkeää. Iskeeminen sydänsairaus on usein hiljainen sydäninfarktin oireisiin asti. Subkliininen sepelvaltimotauti on kuitenkin helposti havaittavissa ei-kontrastisilla sydämen CT-skannauksilla sepelvaltimon kalkkeutumina (CAC). SERT kasvaa iän myötä, ja miehillä on korkeammat CAC-pisteet kuin naisilla. Populaatiossa, josta CAC puuttuu, on erittäin alhainen tulevaisuuden sydän- ja verisuonitautien riski, mutta kun CAC-pistemäärä kasvaa, myös iskeemisen sydänsairauden riski kasvaa. Siksi sydän- ja verisuonitautien ehkäisemiseksi on tärkeää tunnistaa ja hoitaa henkilöitä, joilla on vaikea CAC.

K-vitamiini ja kalkkiutumisprosessi Verisuonten kalkkeutuminen on hitaasti etenevä prosessi, joka johtuu kalsiumin laskeutumista verisuonen seinämään edistävien ja estävien mekanismien epätasapainosta, ja K-vitamiinista riippuvaisilla proteiineilla on olennainen rooli tässä estossa. Tunnetuin K-vitamiini on fyllokinoni (K1-vitamiini), koska se on välttämätön useiden hyytymistekijöiden aktivoinnissa. Menakinoni (K2-vitamiini) on toinen erittäin tärkeä K-vitamiinilaji. K2-vitamiinia pidetään välttämättömänä valtimon kalkkeutumisen estämiseen liittyvien proteiinien, eli matriisi-Gla-proteiinien (MGP) y-karboksylaatiossa. Ilman näitä aktivoituja proteiineja solujen kalsiumin oton ja mineralisaatioprosessin tasapaino luussa ja verisuonissa on heikentynyt. K-vitamiinista riippuvaisten proteiinien estoprosessin osoittivat alun perin Luo et ai. vuonna 1997. Hiirimallissa he kuvasivat aktivoidun (karboksyloidun) MGP:n olevan tärkeä verisuonten kalkkeutumisen estäjä. Samoin ihmisillä tehdyt havainnointitutkimukset viittaavat siihen, että K-vitamiiniantagonistin (joka estää MGP:n karboksylaatiota) pitkäaikainen käyttö liittyy sekä lisääntyneeseen sepelvaltimo- että ekstrasepelvaltimoiden kalkkiutumiseen. Lisäksi yhdistetty alhainen K- ja D-vitamiinitaso on yhdistetty lisääntyneeseen kuolleisuusriskiin kaikista syistä verrattuna riittävään K- ja D-vitamiinitasoon.

K2-vitamiinilisäsuosituksia ei ole saatavilla; Kuitenkin, kuten satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa osoitettiin, K2-vitamiinilisän (180 µg/vrk, 360 µg/vrk tai lumelääke) aiheuttamat karboksyloimattomien MGP-pitoisuuksien pieneneminen on annoksesta riippuvaa. Näin ollen tiedämme, että länsimaisen maailman päivittäinen saanti ei riitä täyttämään MGP:n täydellistä aktivointia koskevaa pyyntöä. Lisäksi K1- tai K2-vitamiinille ei ole dokumentoitua toksisuutta, eikä WHO ole asettanut K-vitamiinin saannin ylätoleranssitasoa.

Suuriannoksisen K2-vitamiinilisän (720 µg/vrk) ja D-vitamiinin (25 µg/vrk) vaikutusta aorttaläpän etenemiseen tutkittiin aivan tuoreessa AVADEC-tutkimuksessa. Aorttaläpän kalkkeutumisen eteneminen ei vähentynyt merkittävästi, mutta näytti kuitenkin hidastavan CAC:n etenemistä potilailla, joilla oli vaikea CAC (pistemäärä > 400). Lisäksi sydäntapahtumien ja yleiskuolemien määrä oli merkittävästi pienempi (julkaisemattomat tulokset). Koska tämä oli toissijainen tulos, pyydetään vahvistavaa tutkimusta.

2.1. Hypoteesi Satunnaistetussa kokoonpanossa testaamme hypoteesia, että K2-vitamiinin (720 µg/vrk) ja D-vitamiinin (25 µg/vrk) käyttö lumelääkkeeseen verrattuna vähentää CAC:n etenemistä potilailla, joilla on vaikea CAC.

3. Menetelmät 3.1. Kokeen suunnittelu Tutkimus on kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus. 3.2. Osallistujat Potilaat, joiden CAC-pistemäärä on yli 400, ovat kelvollisia potilaita DANCODEssa.

Poissulkemiskriteerit ovat:

• Aiempi sydäninfarkti tai sepelvaltimon revaskularisaatio

• Aiempi laskimotromboosi, mukaan lukien keuhkoembolia

• Hyytymishäiriöt

• K-vitamiiniantagonistien käyttö

• Kalsium- ja fosfaattiaineenvaihdunnan häiriöt (primaarisena hyperparatyreoosina)
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (säteilyongelmien vuoksi)
• Elinajanodote < 5 vuotta Tutkimus tehdään tanskalaisissa sairaaloissa vuosina 2023–2026. 3.3. Interventio Potilaat jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 joko päivittäiseen MK-7:n (720 µg/vrk, K2VITAL®Delta) ja D:n (25 µg/vrk) oraaliseen lisäravinteeseen tai lumelääkkeeseen 24 kuukauden ajan. Molempien ryhmien hoito kestää vähintään 24 kuukautta. Tänä aikana osallistujat vierailevat tutkimusyksikössämme viisi kertaa 6 kuukauden välein (kuva 1). CAC-pisteiden arvioimiseksi teemme varjottoman TT-skannauksen lähtötilanteessa ja 12 ja 24 kuukauden seurannan jälkeen.

Kuukausi 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Tietoinen suostumus X Lääketieteellinen haastattelu X X X X X Web-pohjainen kysely X X X X Biokemialliset mittaukset X X X X X Biopankki X X X Varjomaton TT X X X Varjo-TT X X Kaikukardiografia X X Kuva 1: Aikajana ja sovelletut testit 3.4. Tulos Ensisijainen päätetapahtuma on muutos CAC-pisteissä lähtötasosta 24 kuukauden seurantaan.

Toissijaiset päätepisteet ovat:

• CAC-pistemäärän muutos lähtötasosta 24 kuukauteen miehillä ja naisilla
• Muutos CAC-pisteissä lähtötasosta 24 kuukauteen kahdessa ennalta määritellyssä alaryhmässä (perustason CAC-pisteet <1000 ja ≥ 1000)
• Muutos sepelvaltimoplakin koostumuksessa kontrasti-CT:llä lähtötasosta 24 kuukauteen
• Sydäntapahtumat (ei kuolemaan johtanut sydäninfarkti, sepelvaltimon revaskularisaatio ja sydänkuolema) seurantajakson aikana
• Aivohalvaukset seurantajakson aikana
• Kaikista syistä johtuva kuolleisuus seurantajakson aikana
• Matalaenergiamurtuma seurantajakson aikana
• Muutos aorttaläpän kalkkeutumissa varjottomalla TT:llä lähtötasosta 24 kuukauteen
• Elämänlaadun muutos lähtötasosta 24 kuukauteen.

Tutkiva päätepiste on:

• MGP:n muutos erilaisilla fosforylaatio- (p ja dp) ja karboksylaatiomuodoilla (c ja uc).

Turvallisuuspäätepisteet ovat:

• Kuolema
• Kardiovaskulaariset tapahtumat (sydäninfarkti, sepelvaltimoiden revaskularisaatio, sydänläppäleikkaus, aivohalvaus, merkittävä aorttasairaus (dissektio, repeämä ja leikkaus) ja merkittävä ääreisvaltimotauti (tromboemboliat ja leikkaus)
• Laskimotromboembolia mukaan lukien keuhkoembolia
• Verenvuoto (mukaan lukien kallonsisäinen verenvuoto ja verenvuoto, johon liittyy hemoglobiinin lasku ≥ 2 mmol/l)
• Syöpä, mukaan lukien kiinteä ja hematologinen
• Laboratoriomittausten merkittävä heikkeneminen (hemoglobiini, kreatiniini (eGFR), natrium, kalium, kalsium, magnesium, albumiini, fosfaatti, alkalinen fosfataasi, lisäkilpirauhashormoni tai protrombiiniaika-kansainvälinen normalisoitu suhde (PT-INR)).

3.5 Otoskoko Suunnittelemme jatkuvan vastemuuttujan tutkimusta riippumattomista kontrolli- ja koehenkilöistä 1 kontrollilla per koehenkilö. AVADEC-tutkimuksessa CAC:n etenemisen keskiarvo (keskipoikkeama) kahden vuoden joukossa 182 miehellä, joiden CAC-pistemäärä oli ≥ 400, oli 380 AU (330 AU) lumeryhmässä ja 288 AU (280 AU) interventioryhmässä. Yhteinen standardipoikkeama oli 311 AU. Jos tämä pitää paikkansa miesten ja naisten populaatiossa, tarvitaan 180 koehenkilön ja 180 kontrollihenkilön sisällyttämistä, jotta voidaan hylätä nollahypoteesi, jonka mukaan koe- ja kontrolliryhmän populaation keskiarvot ovat yhtä suuret todennäköisyydellä (potenssilla) 0,8. Tämän nollahypoteesin testiin liittyvä tyypin I virhetodennäköisyys on 0,05 (kaksipuolinen). Vastaavasti tarvitaan 360 aihetta. Epävarmuuden noudattamiseksi ja 10 %:n keskeyttämisen huomioon ottamiseksi otetaan kuitenkin mukaan 400 potilasta. Otoskoko perustuu kahden vuoden hoitoon.

3.6 Ositettu satunnaistaminen Satunnaistuksen suorittaa Odensen yliopistollisen sairaalan apteekki. Tietokoneella luodun määrityskaavion perusteella tableteilla on satunnaisluku peräkkäisessä järjestyksessä.

3.7 Sokeus Tabletit ovat ulkonäöltään identtisiä, mukaan lukien maku, väri ja koko. Satunnaistuslista on tieto- ja turvallisuusseurantalautakunnan käytettävissä, mutta potilaat, sairaanhoitajat, lääkärit ja muut tiedonkerääjät ovat sokeutuneet allokaatiolle tutkimuksen aikana.

3.8 Tilastolliset menetelmät Käytämme kaikissa analyyseissä hoitotarkoitusperiaatetta. Ensisijainen päätepiste (muutos CAC-pisteissä) esitetään jatkuvana muuttujana. Lisäksi muutokset analysoidaan miehillä ja naisilla sekä kahdessa ennalta määrätyssä potilasalaryhmässä (CAC-pisteet 400-999 AU ja ≥ 1000 AU, vastaavasti). Ensisijainen hypoteesitestaus tehdään hierarkkisesti suljetun testausmenettelyn ylläpitämiseksi: vain, jos hoidon kokonaisvaikutus on tilastollisesti merkitsevä, CAC-ositteiden testaus suoritetaan varmistustarkoituksessa, muutoin vain tutkimussyistä. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat 1) muutos sepelvaltimoplakin koostumuksessa kontrasti-TT:llä; 2) sydän- ja verisuonitapahtumat ja kuolleisuus; 3) muutos aorttaläpän kalkkeutumissa ei-kontrastisella TT:llä; ja 4) elämänlaadun muutos (ks. myös kohta 3.4).

Käytämme yleisiä lineaarisia malleja (käytetään ryhmä-, aikapiste- ja ryhmä x aikapistevuorovaikutusta) ensisijaiselle ja toissijaiselle päätepisteelle sekä mahdollisille haitoille. Puuttuvat tiedot käsitellään sellaisina; Lisäherkkyysanalyysit, joissa käytetään laskennallisia arvoja puuttuvan satunnaisen oletuksen alaisina, suoritetaan primäärianalyysiä varten, jos yli 5 % odotetuista datapisteistä puuttuu.

3.9. Potilaiden ja yleisön osallistuminen Potilaat ja yleisö eivät olleet mukana tutkimuksen suunnittelussa.

4. Organisaatio Ohjauskomiteaan kuuluvat professori Axel Diederichsen (PI, Kardiologian laitos, OUH), PhD Kristian Øvrehus (Kardiologian laitos, OUH), MD Selma Hasific (Kardiologian laitos, OUH), professori Lars Melholt Rasmussen (LMR , Kliinisen biokemian ja farmakologian laitos, OUH) ja kaksi kustakin seulontapaikasta. Kaikki hoitoon ja näytteenottoon liittyvät käytännön asiat käsitellään ohjauskomiteassa.

Data- ja turvallisuusseurantalautakunta (DSMB) koostuu seuraavista asiantuntijoista: kardiologian professori Hans Mickley ja diagnostisen tutkimuksen kliinisen biostatistiikan professori Oke Gerke. Tutkimuksen aikana vain riippumaton tieto- ja turvallisuusseurantalautakunta pääsee käsiksi täydelliseen tietokantaan, mukaan lukien satunnaisluettelo.

Tietojen rekisteröinti suoritetaan REDCap:n (Research Electronic Data Capture) kautta, jossa on kirjaus ja turvallinen tallennus suoraan palvelimelle Odense Patient Data Explorative Network (OPEN), Etelä-Tanskan alueella.

5. Julkaiseminen Projektin tulokset, jotka raportoivat ensisijaisen päätepisteen, julkaistaan ​​vertaisarvioiduissa kansainvälisissä julkaisuissa. Positiiviset ja negatiiviset löydökset raportoidaan.

6. Toteutettavuus Joka vuosi n. Länsi-Tanskassa 13 000 potilasta, joilla epäillään angina pectorista, tutkitaan sydän-CT:llä. Kaikki tiedot, mukaan lukien lähtötilanteen kardiovaskulaariset riskitekijät, iskeemisen sydänsairauden historia ja oireet, skannausominaisuudet ja tulokset, mukaan lukien CAC-pisteiden mittaukset, kerätään prospektiivisesti Tanskan sydänrekisteriin. Noin 9 %:lla sydän-CT:hen lähetetyistä potilaista CAC-pistemäärä on ≥ 400 AU, ja noin. 1/3 näistä tehdään sepelvaltimorevaskularisaatioon 3 kuukauden sisällä sydän-TT:n jälkeen. Näin ollen n. 800 potilasta vuodessa täyttää DANCODEen osallistumiskriteerit. OUH:n DANCODE-sihteeristö tunnistaa kelvolliset potilaat Tanskan sydänrekisteristä, ja näille potilaille lähetetään kutsu postitse. Jos potilas on kiinnostunut, hänet kutsutaan paikalliselle toimipisteelle keskustelemaan tutkimuksesta tutkimushoitajan kanssa. Jos hän on halukas osallistumaan tutkimukseen, hänelle hankitaan tietoinen suostumus ja hänet määrätään satunnaisesti K2-vitamiini- tai lumelääkeryhmään. Siten pystymme tunnistamaan tarpeeksi osallistujia.

7. Turvallisuus ja etiikka Käytämme DANCODEssa täsmälleen samoja tabletteja kuin AVADEC-tutkimuksessa. Näin ollen aktiivinen hoito on puhdasta luonnollista K2-vitamiinia 720 µg ja D-vitamiinia 25 µg päivässä. Tämä annos oli hyvin siedetty ilman eroa elämänlaadussa. Emme myöskään havainneet eroa tutkimuksesta luopuneiden osallistujien määrässä.

AVADEC-tutkimuksen mukaisesti belgialainen annosmääritystutkimus, jossa käytettiin 360, 720 tai 1080 µg K2-vitamiinia kolmesti viikossa 8 viikon ajan kroonisilla hemodialyysipotilailla, ei löytänyt vakavia haittavaikutuksia. K2-vitamiini oli hyvin siedetty eikä aiheuttanut hyperkoaguloituvaa tilaa. Siten ei ole raportoitu K2-vitamiinin käyttöön liittyviä haittavaikutuksia.

Jokaiselle potilaalle tehdään kolme CT-kuvausta DANCODE-tutkimuksen aikana. Epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että säteilyaltistus liittyy hieman lisääntyneeseen syöpäriskiin. Lääketieteellisesti altistuneita aikuisryhmiä koskevia suuria tutkimuksia ei ole saatavilla, mutta lineaarista ei-kynnystä mallia on harkittu. Yhden varjottoman sydämen TT-kuvauksen keskiannos on 1 mSv. Tehdään kaksi ylimääräistä kontrasti-sydämen CT-kuvausta (perustilanne ja 24 kuukautta) keskimääräisellä annoksella 3 mSv, joten DANCODEen osallistujat saavat keskimäärin 9 mSv (perusarvo: 4 mSv, 12 kuukautta: 1 mSv ja 24 kuukautta: 4). mSv). Vertailun vuoksi Tanskan vuotuinen taustasäteilyannos on 3 mSv ja säteilytyöntekijöiden keskimääräinen vuosiraja 20 mSv.

Jatkuvaa turvallisuusvalvontaa varten perustetaan riippumaton DSMB. Yksikään DSMB-jäsenistä ei ole suoraan tai epäsuorasti mukana tutkimuksen koordinoinnissa, toteuttamisessa tai analysoinnissa. Arvioidaan: 1) vakavat haittatapahtumat (kuolema, sydäninfarkti, sepelvaltimorevaskularisaatio, aivohalvaus, sydänläppäleikkaus ja laskimotromboembolia) ja 2) laboratoriomittaukset (kreatiniini (eGFR), natrium, kalium, kalsium, magnesium, albumiini, fosfaatti, alkalinen fosfataasi, lisäkilpirauhashormoni ja protrombiiniaika-kansainvälinen normalisoitu suhde (PT-INR)). Jos on syytä huoleen, DSMB voi neuvoa tutkimuksen keskeyttämistä lisäanalyysiä varten ja tutkimus voidaan keskeyttää ennenaikaisesti, jos vakavien haittatapahtumien määrä on huomattavasti suurempi hoitoryhmässä kuin lumeryhmässä. Asiasta keskustellaan tapaamisessa tutkijoiden ja DSMB:n kanssa. Tutkija ilmoittaa koehenkilöille, jos tutkimus keskeytetään tai lopetetaan.

Koehenkilöt voivat halutessaan poistua tutkimuksesta milloin tahansa mistä tahansa syystä ilman seurauksia. Tutkija voi päättää vetää koehenkilön pois tutkimuksesta kiireellisistä lääketieteellisistä syistä tai jos tutkimuslääkitys on osoitettavissa huonosti. Tämä arvioidaan haastattelulla ja pillerimäärällä. Jos koehenkilöiden on otettava K-vitamiiniantagonisti tutkimuksen aikana, heidät poistetaan DANCODEsta.

Protokollan hyväksyvät Etelä-Tanskan alueellinen tieteellinen eettinen komitea ja tietosuojavirasto, ja se toteutetaan Helsingin julistuksen mukaisesti. Tanskan lääkeviraston mukaan K-vitamiini on ravintolisä, joten DANCODE ei ole lääketieteellinen tutkimus. Jokaiselta osallistujalta hankitaan kirjallinen tietoinen suostumus. Tutkimus rekisteröidään osoitteessa klinikan.gov.

8. Rahoitus Rahoitusta haetaan yksityisiltä säätiöiltä ja yrityksiltä. Odotamme, että Kappa Bioscience, Norja ja Orkla Care, Tanska tarjoavat tutkimustabletteja, myös lumelääkettä, maksutta. Yritykset eivät ole mukana tutkimuksen suunnittelussa, toteuttamisessa, tietojen analysoinnissa tai tulosten raportoinnissa.

9. Keskustelu CAC ja erityisesti sen eteneminen on vahva akuutin sydäninfarktin ja kardiovaskulaarisen kuolleisuuden ennustaja. Tässä tutkimuksessa tarkastellaan K2-vitamiinilisän vaikutusta CAC:n etenemiseen satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Oletamme, että K2-vitamiinilisän käyttö hidastaa CAC:n etenemistä. Jos positiivisia vaikutuksia ilmenee, uusi hoitovaihtoehto saattaa olla saatavilla CAC:n etenemisen lisäksi myös iskeemisen sydänsairauden estämiseksi. Tämän tutkimuksen tulosten odotetaan valmistuvan vuonna 2026.

10. Tutkimuksen aikana sovelletut testit 10.1. Lääketieteellinen haastattelu Perustiedot saadaan ensimmäisellä käynnillä. Myöhemmillä käynneillä haastatellaan ja arvioidaan: sattunut sydän- ja verisuonisairaus, rintakipu, hengenahdistus ja elämänlaatu (EurQol 5D). Verkkopohjainen kysely suoritetaan 3 kuukautta jokaisen käynnin jälkeen vaatimustenmukaisuuden tukemiseksi ja mahdollisten sivuvaikutusten arvioimiseksi.

10.2. Laboratorioarviointi Verinäytteet otetaan jokaisella käynnillä. Rutiiniparametreja ovat: hemoglobiini, kreatiniini (eGFR), urea, natrium, kalium, kalsium, magnesium, albumiini, fosfaatti, alkalinen fosfataasi, lisäkilpirauhashormoni ja protrombiiniaika-kansainvälinen normalisoitu suhde (PT-INR). Lisäksi mitataan leukosyytit, trombosyytit, lipidiprofiili, hemoglobiini A1c, alaniinitransaminaasi, laktaattidehydrogenaasi, bilirubiini, kreatiinikinaasi, troponiini T ja c-reaktiivinen proteiini ensimmäisellä ja viimeisellä käynnillä.

Osana tutkimusta kerätään 40 ml verta jokaiselta osallistujalta lähtötilanteen, 12 ja 24 kuukauden käynnin aikana ja sentrifugoidaan, leimataan ja säilytetään -80 °C:ssa biopankissa sarjatestaukseen asti. D-vitamiini ja defosforyloitu-alikarboksyloitu Matrix Gla-Protein (dp-ucMGP) mitataan biopankkinäytteistä viimeisen potilaskäynnin jälkeen.

10.3. Multi-Slice-tietokonetomografiaskannaukset Sydämen CT-skannaukset suoritetaan käyttämällä erityistä sydämen TT-skanneria. Tavallinen ei-varjoainekuvaus sekä varjoainekuvaus suoritetaan tavanomaisen kliinisen hoidon mukaisesti. CAC-pisteiden arvioimiseen käytetään seuraavia CT-asetuksia: 120 kV putken jännite ja prospektiivinen skannaus 300 ms QRS-kompleksin jälkeen. Skannausprotokolla kontrastikuvauksen aikana riippuu paikallisesta TT-skannerista ja potilaan sykkeestä. Potilaille, joiden syke on vakaa, yli 60 lyöntiä minuutissa, beetasalpaajaa annetaan suun kautta tai suonensisäisesti, kunnes syke on sopiva (jos mahdollista alle 60), ja käytetään prospektiivista portitettua protokollaa. Potilaille, joiden syke > 70 lyöntiä minuutissa beetasalpaajaesihoidosta huolimatta tai jos sydämen rytmi on epäsäännöllinen, suoritetaan prospektiivinen skannaus 200-400 ms QRS-kompleksin jälkeen. Lisäksi sublingvaalisia nitraatteja annetaan ennen skannausta. 50-80 ml varjoainetta ruiskutetaan kyynärpäälaskimoon nopeudella 6,0 ml/s ja sen jälkeen 60 ml suonensisäistä suolaliuosta (6,0 ml/s) käyttämällä kaksipäistä tehoinjektoria. Tiedonkeruuparametrit riippuvat paikallisesta TT-skannerista, mutta siivukollimaatio on alle 0,6 mm, portaalin pyörimisaika mahdollisimman nopea ja putken jännite 70 tai 120 kV potilaan painosta riippuen.

Kaikki skannaukset lähetetään Odensen yliopistollisen sairaalan ydinlaboratorioon ja analysoidaan siellä. CAC-pisteet mitataan Agatston-menetelmällä laskemalla yhteen kaikki sepelvaltimoiden kalkkeumapisteet. Sepelvaltimopuusta analysoidaan sepelvaltimotaudin esiintyminen ja vakavuus American Heart Associationin 16-segmenttimallin luokituksen mukaisesti. Sepelvaltimon plakit määritellään näkyviksi rakenteiksi sepelvaltimon luumenissa tai sen vieressä, jotka voidaan selvästi erottaa verisuonen luumenista ja ympäröivästä sydänpussin kudoksesta. Kaikki sepelvaltimon segmentit, joiden halkaisija on ≥2 mm ja joissa on plakkia, analysoidaan käyttämällä puoliautomaattista ohjelmistoa. Skannaukset analysoi kokenut kardiologi.

10.4 Ekokardiografiset mittaukset Normaali transthorakaalinen kaikututkimus tehdään ennen kontrasti-sydämen CT-skannausta lähtötilanteessa ja viimeisellä käynnillä sydänlihaksen toiminnan ja sydänläppien arvioimiseksi tavanomaisen käytännön mukaisesti.

11. Tanskan liite:

12. Viitteet http://www.ehnheart.org/images/CVD-statistics-report-August-2017.pdf (täytetty 29. maaliskuuta 2022).

Gerke O, et ai. Sepelvaltimon kalkkeutumisen esiintyvyys ja laajuus keski-ikäisillä ja vanhuksilla. Eur J Edellinen Cardiol. 2022 Helmikuu 9;28(18):2048-2055.

Erbel R, et ai. Sepelvaltimoriskin kerrostuminen, syrjintä ja uudelleenluokittelun parantaminen subkliinisen sepelvaltimon ateroskleroosin kvantifioinnin perusteella: Heinz Nixdorf Recall -tutkimus. J Am Coll Cardiol 2010;56(17):1397-1406. doi: 10.1016/j.jacc.2010.06.030.

Polonsky TS, et ai. Sepelvaltimon kalsiumpistemäärä ja riskiluokitus sepelvaltimotaudin ennustamiseen. JAMA 2010;303(16):1610-1616. doi: 10.1001/jama.2010.461.

Rennenberg RJ, et ai. Valtimokalkkeutumat. J Cell Mol Med 2010;14:2203-2210.

Danziger J, et ai. K-vitamiinista riippuvainen proteiiniaktiivisuus ja iskeeminen sydän- ja verisuonisairaus: Monietninen tutkimus ateroskleroosista. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016;36:1037-1042.

Viegas CS, et ai. Gla-rikas proteiini toimii kalkkeutumisen estäjänä ihmisen sydän- ja verisuonijärjestelmässä. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35:399-408.

Schurgers LJ, et ai. K-vitamiinista riippuvainen matriisin Gla-proteiinin karboksylaatio: ratkaiseva kytkin kohdunulkoisen mineralisaation hallinnassa. Trends Mol Med 2013;19:217-226.

Luo G, et ai. Valtimoiden ja ruston spontaani kalkkeutuminen hiirillä, joista puuttuu matriisin GLA-proteiini. Nature 1997; 386:78-81.

Rennenberg RJ, et ai. Krooniseen kumariinihoitoon liittyy lisääntynyt ekstrakoronaaristen valtimoiden kalkkiutuminen ihmisillä. Blood 2010; 115:5121-5123.

Weijs B, et ai. Potilaat, jotka käyttävät K-vitamiiniantagonisteja, osoittavat lisääntynyttä sepelvaltimon kalkkeutumista: havainnointitutkimus pieniriskisillä eteisvärinäpotilailla. Eur Heart J 2011;32:2555-2562.

Schurgers LJ, et ai. K-vitamiiniantagonistit kiihdyttävät ateroskleroottista kalkkeutumista ja indusoivat haavoittuvan plakin fenotyypin. PLoS One 2012;7:e43229.

Chaikriangkrai K, et ai. Subkliinisen sepelvaltimotaudin esiintyvyys ja vaikutukset potilailla, joilla on eteisvärinä. Am J Cardiol 2015; 116:1219-1223.

van Ballegooijen AJ et ai. Yhdistetty alhainen D- ja K-vitamiinin tila lisää kuolleisuusriskiä: prospektiivinen tutkimus. Eur J Nutr. 2021;60:1645-1654. doi: 10.1007/s00394-020-02352-8 Dalmeijer GW, et ai. Menakinoni-7-lisäyksen vaikutus matriisin Gla-proteiinin kiertäviin lajeihin. Atherosclerosis 2012; 225:397-402.

Pucaj K, et ai. Synteettisen K2-vitamiinin menakinoni-7 turvallisuus- ja toksikologinen arviointi. Toxicol Mech Methods 2011;21:520-532.

Lindholt JS, et ai. Menakinoni-7-lisän vaikutukset potilailla, joilla on aorttaläpän kalkkeutuminen: satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen tutkimusprotokolla. BMJ Open. 2018 23. elokuuta;8(8):e022019.

Diederichsen A et ai. K2- ja D-vitamiini potilailla, joilla on aorttaläpän kalkkiutuminen (AVADEC): satunnaistettu kaksoissokkoutettu kliininen tutkimus. Levikki. 2022. Lehdistössä. Caluwe R, et ai. K2-vitamiinilisä hemodialyysipotilailla: satunnaistettu annoksen löytämistutkimus. Nephrol Dial Transplant 2014;29:1385-1390.

Theuwissen E, Cranenburg EC, Knapen MH et ai. Pieniannoksinen menakinoni-7-lisä paransi maksan ulkopuolisen K-vitamiinin tilaa, mutta sillä ei ollut vaikutusta trombiinin muodostumiseen terveillä koehenkilöillä. Br J Nutr 2012;108:1652-1657.

Pucaj K, Rasmussen H, Moller M, Preston T. Synteettisen K2-vitamiinin, menakinoni-7:n turvallisuus ja toksikologinen arviointi. Toxicol Mech Methods 2011;21:520-532.

Preston DL, Ron E, Tokuoka S et ai. Kiinteän syövän ilmaantuvuus atomipommista selviytyneillä: 1958-1998. Radiat Res 2007;168:1-64.

Einstein AJ, Knuuti J. Sydämen kuvantaminen: onko säteilyllä merkitystä? Eur Heart J 2012;33:573-578.

Budoff M, et ai. Sepelvaltimon kalsiumin eteneminen ja tapahtuvat sepelvaltimotautitapahtumat: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol. 2013, 26. maaliskuuta; 61(12):1231-9.