DANish COronary DEcalcification(DANCODE) 시험 (DANCODE)

2. 머리말 허혈성심장질환은 남녀 사망 원인의 각각 19%, 20%를 차지하므로 예방이 무엇보다 중요하다. 허혈성 심장 질환은 종종 심근 경색 증상이 나타날 때까지 침묵합니다. 그러나 준임상적 관상동맥 질환은 비조영 심장 CT 스캔으로 관상동맥 석회화(CAC)로 쉽게 감지됩니다. CAC는 나이가 들면서 증가하며 남성이 여성보다 CAC 점수가 높습니다. CAC가 없는 집단에서는 향후 CVD의 위험이 매우 낮지만 CAC 점수가 증가하면 허혈성 심장 질환의 위험도 증가합니다. 따라서 CVD를 예방하기 위해서는 중증 CAC를 가진 개인을 식별하고 치료하는 것이 중요합니다.

비타민 K와 석회화 과정 혈관 석회화는 천천히 진행되는 과정이며 혈관벽의 칼슘 침착을 촉진 및 억제하는 메커니즘과 비타민 K 의존성 단백질 사이의 불균형으로 인해 발생하며 이러한 억제에 필수적인 역할을 합니다. 가장 친숙한 K 비타민은 필로퀴논(비타민 K1)으로 여러 응고 인자의 활성화에 필수적입니다. 메나퀴논(비타민 K2)은 또 다른 매우 중요한 비타민 K 종입니다. 비타민 K2는 동맥 석회화 억제와 관련된 단백질, 즉 매트릭스-Gla 단백질(MGP)의 γ-카르복실화에 필요한 것으로 간주됩니다. 이러한 활성화된 단백질이 없으면 세포 칼슘 흡수의 균형과 뼈와 혈관의 광물화 과정이 손상됩니다. 비타민 K 의존성 단백질의 억제 과정은 원래 Luo et al. 1997년. 생쥐 모델에서 그들은 활성화된(카르복실화된) MGP가 혈관 석회화의 중요한 억제제라고 설명했습니다. 마찬가지로 인간 관찰 연구에서는 비타민 K 길항제(MGP의 카르복실화를 억제함)의 장기간 사용이 관상동맥 및 관상동맥외 혈관 석회화 증가와 관련이 있음을 시사합니다. 또한 낮은 비타민 K와 D 상태는 적절한 비타민 K와 D 상태에 비해 모든 원인으로 인한 사망 위험 증가와 관련이 있습니다.

비타민 K2 보충에 대한 권장 사항이 없습니다. 그러나 무작위 통제 시험에서 입증된 바와 같이 비타민 K2 보충(180µg/일, 360µg/일 또는 위약)에 의해 카복실화되지 않은 MGP 농도의 용량 의존적 감소가 있습니다. 따라서 우리는 서구 세계의 일일 섭취량이 MGP의 완전한 활성화 요청을 충족시키기에 충분하지 않다는 것을 알고 있습니다. 또한 비타민 K1 또는 비타민 K2에 대한 문서화된 독성이 없으며 WHO는 비타민 K 섭취에 대한 상한 허용 수준을 설정하지 않았습니다.

고용량 비타민 K2 보충(720μg/일)과 비타민 D(25μg/일)가 대동맥 판막 진행에 미치는 영향이 최근 AVADEC 시험에서 조사되었습니다. 대동맥 판막 석회화 진행은 유의미하게 감소하지 않았지만 중증 CAC 환자(점수 > 400)에서 CAC의 진행을 늦추는 것으로 보였습니다. 또한, 심장 사건 및 모든 원인으로 인한 사망의 수는 상당히 낮았습니다(미공개 결과). 2차 결과이므로 확인시험을 의뢰한다.

2.1. 가설 무작위 설정에서 위약과 비교하여 비타민 K2(720µg/일) 및 비타민 D(25µg/일) 보충이 중증 CAC 환자의 CAC 진행을 감소시킬 것이라는 가설을 테스트합니다.

3. 방법 3.1. 시험 디자인 연구는 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 연구입니다. 3.2. 참여자 CAC 점수가 400 이상인 환자는 DANCODE에서 적격 환자입니다.

제외 기준은 다음과 같습니다.

• 심근경색 또는 관상동맥 재관류술의 병력

• 폐색전증을 포함한 정맥 혈전증 병력

• 응고 장애

• 비타민 K 길항제 사용

• 칼슘 및 인산염 대사 장애(원발성 부갑상샘기능항진증)
• 가임기 여성(방사선 문제로 인해)
• 기대 수명 < 5년 이 연구는 2023년부터 2026년까지 덴마크 병원에서 진행됩니다. 3.3. 개입 환자는 24개월 동안 MK-7(720μg/일, K2VITAL®Delta) 및 D(25μg/일)를 매일 경구 보충하거나 위약에 1:1 비율로 무작위로 배정됩니다. 두 그룹의 치료는 최소 24개월 동안 지속됩니다. 이 기간 동안 참가자는 6개월 간격으로 5번 우리 연구 유닛을 방문합니다(그림 1). CAC 점수를 평가하기 위해 기준선과 12개월 및 24개월의 후속 조치 후에 비조영 CT 스캔을 수행합니다.

월 0 3 6 9 12 15 18 21 24 사전 동의 X 의료 면담 X X X X X 웹 기반 설문 조사 X X X X 생화학적 측정 X X X X X 바이오뱅크 X X X 비조영 CT X X X 조영 CT X X 심초음파 X X 그림 1: 임상시험 기간 및 적용 테스트 3.4. 결과 1차 종료점은 기준선에서 24개월 후속 조치까지의 CAC 점수 변화입니다.

보조 끝점은 다음과 같습니다.

• 남성과 여성에서 각각 기준선에서 24개월까지의 CAC 점수 변화
• 두 개의 미리 지정된 하위 그룹에서 기준선에서 24개월까지의 CAC 점수 변화(기준선 CAC 점수 <1000 및 ≥ 1000)
• 기준선에서 24개월까지 조영제 CT에 의한 관상동맥 플라크 구성의 변화
• 추적 관찰 기간 동안의 심장 사건(치명적이지 않은 심근경색, 관상동맥 혈관재생술 및 심장사)
• 후속 기간 동안의 뇌졸중
• 추적 기간 동안 모든 원인으로 인한 사망
• 후속 기간 동안 낮은 에너지 골절
• 기준선에서 24개월까지 비조영 CT에 의한 대동맥 판막의 석회화 변화
• 기준선에서 24개월까지 삶의 질 변화.

탐색적 종점은 다음과 같습니다.

• 다른 인산화(p 및 dp) 및 카르복실화 형태(c 및 uc)에 따른 MGP의 변화.

안전 끝점은 다음과 같습니다.

• 죽음
• 심혈관 질환(심근경색, 관상동맥 재생술, 심장 판막 수술, 뇌졸중, 심각한 대동맥 질환(박리, 파열 및 수술) 및 심각한 말초 동맥 질환(혈전색전증 및 수술)
• 폐색전증을 포함한 정맥 혈전색전증
• 출혈(2mmol/l 이상의 헤모글로빈 감소와 관련된 두개내 출혈 및 출혈 포함)
• 고형 및 혈액암을 포함한 암
• 실험실 측정치(헤모글로빈, 크레아티닌(eGFR), 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알부민, 인산염, 알칼리 포스파타제, 부갑상선 호르몬 또는 프로트롬빈 시간-국제 표준화 비율(PT-INR))의 현저한 저하.

3.5 샘플 크기 우리는 실험 대상당 1개의 컨트롤을 사용하여 독립 컨트롤 및 실험 대상의 연속 응답 변수에 대한 연구를 계획하고 있습니다. AVADEC 시험에서 CAC 점수가 400 이상인 남성 182명의 2년 평균(표준 편차) CAC 진행은 위약군에서 380 AU(330 AU), 개입군에서 288 AU(280 AU)였습니다. 공동 표준 편차는 311 AU입니다. 이것이 남녀 모집단에서 사실이라면, 실험군과 대조군의 모집단 평균이 확률(검정력) 0.8로 같다는 귀무가설을 기각하려면 180명의 실험군과 180명의 대조군이 포함되어야 합니다. 이 귀무 가설 검정과 관련된 제1종 오류 확률은 0.05(양면)입니다. 따라서 360 과목이 필요합니다. 그러나 불확실성을 준수하고 10%의 탈락을 설명하기 위해 400명의 환자가 포함됩니다. 샘플 크기는 2년의 치료를 기준으로 합니다.

3.6 층화 무작위화 무작위화는 Odense 대학 병원의 약국에서 수행합니다. 컴퓨터 생성 할당 체계를 기반으로 태블릿은 순차적인 순서에 따라 임의의 번호를 갖게 됩니다.

3.7 눈가림 정제는 맛, 색상 및 크기를 포함하여 동일한 모양을 갖습니다. 무작위 목록은 데이터 및 안전 모니터링 위원회에서 사용할 수 있지만 환자, 간호사, 의사 및 기타 데이터 수집자는 연구 중에 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다.

3.8 통계적 방법 우리는 모든 분석에 치료 의도 원칙을 사용할 것입니다. 1차 종료점(CAC 점수의 변화)은 연속 변수로 표시됩니다. 또한 변화는 각각 남성과 여성, 두 개의 미리 지정된 환자 하위 그룹(각각 CAC 점수 400-999 AU 및 ≥ 1000 AU)에서 분석됩니다. 1차 가설 검정은 폐쇄형 검정 절차를 유지하기 위해 계층적으로 수행됩니다. 전체 치료 효과가 통계적으로 유의한 경우에만 CAC 계층의 검정이 확증 의도로 수행되며, 그렇지 않은 경우에는 탐색 목적으로만 수행됩니다. 이차 종점에는 1) 조영제 CT에 의한 관상 플라크 구성의 변화; 2) 심혈관 사건 및 사망률; 3) 비조영 CT에 의한 대동맥 판막의 석회화 변화; 4) 삶의 질 변화(섹션 3.4 참조).

1차 및 2차 종료점과 잠재적 피해에 대해 일반적인 선형 모델(그룹, 시점 및 그룹 x 시점 상호 작용)을 사용합니다. 누락된 데이터는 이와 같이 처리됩니다. 예상 데이터 포인트의 5% 이상이 누락된 경우 1차 분석을 위해 무작위 누락 가정 하에서 귀속된 값을 사용하는 보충 민감도 분석이 수행됩니다.

3.9. 환자 및 대중 참여 환자와 대중은 연구 설계에 참여하지 않았습니다.

4. 조직 운영위원회는 Axel Diederichsen 교수(PI, 심장학과, OUH), PhD Kristian Øvrehus(심장학과, OUH), MD Selma Hasific(심장학과, OUH), Lars Melholt Rasmussen 교수(LMR)로 구성됩니다. , 임상 생화학 및 약리학부, OUH) 및 각 스크리닝 사이트에서 2개. 치료 및 데이터 샘플링에 관한 모든 실질적인 문제는 운영위원회에서 처리합니다.

데이터 및 안전성 모니터링 위원회(DSMB)는 심장학 Hans Mickley 교수와 진단 연구의 임상 생물 통계학 교수 Oke Gerke 전문가로 구성됩니다. 연구 기간 동안 독립적인 데이터 및 안전 모니터링 위원회만 무작위 목록을 포함한 전체 데이터베이스에 액세스할 수 있습니다.

데이터 등록은 REDCap(Research Electronic Data Capture)을 통해 수행되며, 로깅 및 보안 저장은 덴마크 남부 지역의 Odense 환자 데이터 탐색 네트워크(OPEN)의 서버에서 직접 수행됩니다.

5. 출판 1차 종점을 보고하는 프로젝트 결과는 동료 심사를 거친 국제 저널에 출판됩니다. 긍정적인 결과뿐만 아니라 부정적인 결과도 보고될 것입니다.

6. 타당성 매년, 약. 협심증이 의심되는 13,000명의 환자가 서부 덴마크에서 심장 CT로 검사됩니다. 기본 심혈관 위험 요인, 허혈성 심장 질환 및 증상의 병력, 스캔 특성, CAC 점수 측정을 포함한 결과를 포함한 모든 데이터는 덴마크 심장 레지스트리에서 전향적으로 수집됩니다. 약. 심장 CT를 의뢰한 환자의 9%는 CAC 점수가 400 AU 이상이고 약. 이 중 1/3은 심장 CT 후 3개월 이내에 관상동맥 재관류술을 받게 됩니다. 따라서 약. 연간 800명의 환자가 DANCODE에 참여하기 위한 포함 기준을 충족합니다. OUH의 DANCODE 사무국은 덴마크 심장 등록부에서 자격이 있는 환자를 식별하고 이러한 환자에게 우편으로 초대장을 보냅니다. 환자가 관심이 있는 경우 연구 간호사와 시험에 대해 논의하기 위해 지역 사이트로 초대됩니다. 그/그녀가 연구에 참여할 의향이 있는 경우 사전 동의를 얻고 비타민 K2 또는 위약 그룹에 무작위로 배정됩니다. 따라서 충분한 참가자를 식별할 수 있습니다.

7. 안전 및 윤리 우리는 AVADEC 시험에서 사용한 것과 정확히 동일한 태블릿을 DANCODE에서 사용할 것입니다. 따라서 활성 치료는 순수 천연 비타민 K2 720µg과 비타민 D 25µg입니다. 이 용량은 삶의 질에 차이 없이 내약성이 우수했습니다. 또한, 우리는 연구를 포기한 참여자의 수에 차이가 없음을 관찰했습니다.

AVADEC 시험에 따르면 만성 혈액 투석 환자에게 8주 동안 매주 360, 720 또는 1080µg의 비타민 K2를 사용한 벨기에 용량 찾기 연구에서 심각한 부작용이 발견되지 않았습니다. 비타민 K2는 내약성이 좋았고 과응고 상태를 유발하지 않았습니다. 따라서 비타민 K2 사용과 관련된 부작용은 보고되지 않았습니다.

각 환자는 DANCODE 연구 중에 세 번의 CT 스캔을 받게 됩니다. 역학 연구에 따르면 방사선 노출은 암 위험이 약간 증가하는 것과 관련이 있습니다. 의학적으로 노출된 성인 코호트를 포함하는 대규모 연구는 없지만 선형 무역치 모델이 고려되었습니다. 비조영 심장 CT 스캔 1회의 평균 선량은 1mSv입니다. 2개의 추가 심장 CT 스캔(기준선 및 24개월)이 각각 평균 ​​선량 3mSv로 수행되므로 DANCODE 참가자는 평균적으로 9mSv를 받게 됩니다(기준선: 4mSv, 12개월: 1mSv 및 24개월: 4 밀리시버트). 비교를 위해 덴마크의 연간 백그라운드 방사선 선량은 3mSv이고 방사선 작업자의 연간 평균 한도는 20mSv입니다.

지속적인 안전 감시를 수행하기 위해 독립적인 DSMB가 설립될 것입니다. DSMB 회원 중 어느 누구도 연구의 조정, 실행 또는 분석에 직간접적으로 관여하지 않습니다. 다음이 평가됩니다: 1) 심각한 부작용(사망, 심근경색, 관상동맥 재생, 뇌졸중, 심장 판막 수술 및 정맥 혈전색전증) 및 2) 실험실 측정(크레아티닌(eGFR), 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알부민, 인산염, 알칼리성 포스파타제, 부갑상선 호르몬 및 프로트롬빈 시간-국제 표준화 비율(PT-INR)). 우려할만한 이유가 있는 경우 DSMB는 추가 분석을 위해 연구를 중단하도록 조언할 수 있으며 심각한 부작용의 수가 위약 그룹에 비해 치료 그룹에서 유의하게 더 높은 경우 연구를 조기에 종료할 수 있습니다. 이것은 조사관 및 DSMB와의 회의에서 논의될 것입니다. 연구자는 연구 중단 또는 종료의 경우 피험자에게 알릴 것입니다.

피험자는 원할 경우 어떤 이유로든 언제든지 연구를 중단할 수 있으며 결과는 없습니다. 연구자는 긴급한 의학적 이유 또는 입증할 수 있는 연구 약물 순응도 저하의 경우 연구에서 피험자를 철회하기로 결정할 수 있습니다. 이것은 인터뷰와 알약 수로 평가됩니다. 피험자가 연구 과정 중에 비타민 K 길항제를 복용해야 하는 경우 DANCODE에서 제외됩니다.

프로토콜은 남부 덴마크 지역 과학 윤리 위원회와 데이터 보호 기관의 승인을 받을 것이며 헬싱키 선언에 따라 수행될 것입니다. 덴마크 의약품청에 따르면 비타민 K는 건강 보조 식품이므로 DANCODE는 의학적 실험이 아닙니다. 서면 동의서는 각 참가자로부터 얻습니다. 연구는 Clinicaltrials.gov에 등록됩니다.

8. 자금 조달 사설 재단과 기업을 자금 조달 대상으로 삼고 있습니다. 노르웨이의 Kappa Bioscience와 덴마크의 Orkla Care에서 위약을 포함한 연구 정제를 무료로 제공할 것으로 기대합니다. 회사는 연구 설계, 실행, 데이터 분석 또는 결과 보고에 관여하지 않습니다.

9. 토론 CAC, 특히 CAC의 진행은 급성 심근 경색 및 심혈관 사망의 강력한 예측인자입니다. 이 연구는 무작위, 위약 대조 연구에서 비타민 K2 보충이 CAC 진행에 미치는 영향을 조사할 것입니다. 우리는 비타민 K2 보충이 CAC의 진행을 늦출 것이라는 가설을 세웁니다. 긍정적인 효과가 나타난다면 CAC의 진행뿐 아니라 허혈성 심장질환도 예방할 수 있는 새로운 치료 옵션이 가능할 수 있다. 이 연구의 결과는 2026년에 나올 것으로 예상됩니다.

10. 연구 중 적용된 테스트 10.1. 의료 인터뷰 기본 데이터는 첫 번째 방문에서 얻을 수 있습니다. 후속 방문에서 인터뷰를 실시하고 다음을 평가합니다: 사건 심혈관 질환, 흉통, 호흡곤란 및 삶의 질(EurQol 5D). 규정 준수를 지원하고 가능한 부작용을 평가하기 위해 각 방문 후 3개월 후에 웹 기반 설문 조사를 수행합니다.

10.2. 검사실 평가 방문할 때마다 혈액 샘플을 채취합니다. 일상적인 매개변수에는 헤모글로빈, 크레아티닌(eGFR), 요소, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알부민, 인산염, 알칼리 포스파타제, 부갑상선 호르몬 및 프로트롬빈 시간-국제 표준화 비율(PT-INR)이 포함됩니다. 추가로, 백혈구, 혈소판, 지질 프로파일, 헤모글로빈 A1c, 알라닌 트랜스아미나제, 젖산 탈수소효소, 빌리루빈, 크레아틴 키나제, 트로포닌 T 및 c-반응성 단백질이 첫 번째 및 마지막 방문에서 측정됩니다.

연구의 일환으로 각 참가자의 혈액 40mL를 기준선, 12개월 및 24개월 방문에서 수집하고 원심분리, 라벨링 및 일련의 테스트까지 바이오뱅크에서 -80°C로 보관합니다. 비타민 D 및 탈인산화-저카르복실화 매트릭스 Gla-단백질(dp-ucMGP)은 마지막 환자 방문 후 바이오뱅크 샘플에서 측정됩니다.

10.3. 다중 슬라이스 CT 스캔 심장 CT 스캔은 전용 심장 CT 스캐너를 사용하여 수행됩니다. 일반적인 임상 치료에 따라 표준 비조영 및 조영 스캔이 수행됩니다. CAC 점수를 평가하기 위해 다음 CT 설정이 사용됩니다. 조영제 스캔 중 스캐닝 프로토콜은 로컬 CT 스캐너와 환자 심박수에 따라 다릅니다. 분당 60회 이상의 안정적인 심박수를 보이는 환자의 경우 심박수가 적절해질 때까지(가능한 경우 60 미만) β-차단제를 경구 또는 정맥 내로 투여하고 전향적으로 게이팅된 프로토콜을 사용합니다. β-차단제 전처치에도 불구하고 심박수가 70bpm 이상인 환자 또는 불규칙한 심장 박동의 경우 QRS-복합체를 수행한 후 200-400ms 후에 전향적으로 스캔합니다. 또한 설하 질산염은 스캔 전에 투여됩니다. 50-80 mL의 조영제를 6.0 mL/s의 속도로 전주정맥에 주입한 다음 듀얼 헤드 파워 인젝터를 사용하여 60 mL 정맥 내 식염수(6.0 mL/s)를 주입합니다. 데이터 수집 매개변수는 로컬 CT 스캐너에 따라 다르지만 슬라이스 콜리메이션은 0.6mm 미만이고 갠트리 회전 시간은 가능한 한 빠르며 튜브 전압은 환자의 체중에 따라 70 또는 120kV입니다.

모든 스캔은 Odense University Hospital의 핵심 연구실로 전송되어 분석됩니다. CAC 점수는 관상동맥 내 석회화의 모든 지점을 합산하여 Agatston 방법을 사용하여 측정됩니다. 미국 심장 협회 16분할 모델의 분류에 따라 CAD의 존재 및 중증도에 대해 관상 동맥 트리를 분석할 것입니다. 관상 동맥 플라크는 혈관 내강 및 주변 심막 조직과 명확하게 구별될 수 있는 관상 동맥 내강 내 또는 인접한 가시적 구조로 정의됩니다. 반자동 소프트웨어를 사용하여 플라크가 있는 직경 ≥2mm의 모든 관상 동맥 세그먼트를 분석합니다. 스캔은 숙련된 심장 전문의가 분석합니다.

10.4 심초음파 측정 표준 관행에 따라 심근 기능 및 심장 판막을 평가하기 위해 기준선과 최종 방문 시 조영 심장 CT 스캔 전에 표준 경흉부 심초음파를 수행합니다.

11. 덴마크 부록:

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