De Deense COronaire Ontkalking (DANCODE) Proef (DANCODE)

2. Inleiding Ischemische hartziekte veroorzaakt respectievelijk 19% en 20% van alle sterfgevallen onder mannen en vrouwen, dus preventie is van het allergrootste belang. Ischemische hartziekte is vaak stil tot symptomen van een hartinfarct. Subklinische coronaire hartziekte wordt echter gemakkelijk gedetecteerd door niet-contrast CT-scans van het hart als coronaire arteriële calcificaties (CAC). CAC neemt toe met de leeftijd en mannen hebben hogere CAC-scores dan vrouwen. In een populatie waarin CAC afwezig is, is er een zeer laag risico op toekomstige HVZ, maar naarmate de CAC-score toeneemt, neemt ook het risico op ischemische hartziekte toe. Om HVZ te voorkomen, is identificatie en behandeling van personen met ernstige CAC dus belangrijk.

Vitamine K en het verkalkingsproces Vaatverkalking is een langzaam voortschrijdend proces en wordt veroorzaakt door een disbalans tussen de mechanismen die de afzetting van calcium in de vaatwand bevorderen en remmen, en vitamine K-afhankelijke eiwitten spelen een essentiële rol in deze remming. De meest bekende K-vitamine is phylloquinon (vitamine K1), omdat het essentieel is bij het activeren van verschillende stollingsfactoren. Menachinon (vitamine K2) is een andere zeer belangrijke vitamine K-soort. Vitamine K2 wordt noodzakelijk geacht voor γ-carboxylering van eiwitten die verband houden met de remming van arteriële verkalking, d.w.z. matrix-Gla-eiwitten (MGP). Zonder deze geactiveerde eiwitten is de balans van cellulaire calciumopname en het mineralisatieproces in botten en bloedvaten verstoord. Het remmende proces van de vitamine K-afhankelijke eiwitten werd oorspronkelijk aangetoond door Luo et al. in 1997. In een muizenmodel beschreven ze geactiveerd (gecarboxyleerd) MGP als een belangrijke remmer van vasculaire verkalking. Evenzo suggereren observationele studies bij mensen dat langdurig gebruik van vitamine K-antagonisten (die de carboxylering van MGP remt) wordt geassocieerd met zowel verhoogde coronaire als extra-coronaire vasculaire calcificatie. Bovendien is een gecombineerde lage vitamine K- en D-status in verband gebracht met een verhoogd sterfterisico door alle oorzaken in vergelijking met een adequate vitamine K- en D-status.

Er zijn geen aanbevelingen voor vitamine K2-suppletie beschikbaar; zoals aangetoond in een gerandomiseerde gecontroleerde studie is er echter een dosisafhankelijke verlaging van niet-gecarboxyleerde MGP-concentraties door vitamine K2-suppletie (180 µg/dag, 360 µg/dag of placebo). We weten dus dat de dagelijkse inname in de westerse wereld niet voldoende is om te voldoen aan het verzoek om volledige activering van MGP. Bovendien is er geen gedocumenteerde toxiciteit voor vitamine K1 of vitamine K2 en heeft de WHO geen bovengrens voor de inname van vitamine K vastgesteld.

In de zeer recente AVADEC-studie werd het effect onderzocht van hooggedoseerde vitamine K2-suppletie (720 µg/dag) en vitamine D (25 µg/dag) op de aortaklepprogressie. De progressie van aortaklepverkalking was niet-significant verminderd, maar leek de progressie van CAC te vertragen bij patiënten met ernstige CAC (score > 400). Bovendien was het aantal cardiale gebeurtenissen en overlijden door alle oorzaken aanzienlijk lager (niet-gepubliceerde resultaten). Aangezien dit een secundair resultaat was, wordt een bevestigend onderzoek gevraagd.

2.1. Hypothese In een gerandomiseerde opzet testen we de hypothese dat suppletie met vitamine K2 (720 µg/dag) en vitamine D (25 µg/dag) in vergelijking met placebo de progressie van CAC bij patiënten met ernstige CAC zal verminderen.

3. Methoden 3.1. Proefopzet De studie is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie. 3.2. Deelnemers Patiënten met een CAC-score boven de 400 komen in aanmerking voor DANCODE.

Uitsluitingscriteria zijn:

• Voorgeschiedenis van myocardinfarct of coronaire revascularisatie

• Geschiedenis van veneuze trombose inclusief longembolie

• Stollingsstoornissen

• Gebruik van vitamine K-antagonisten

• Stoornissen van het calcium- en fosfaatmetabolisme (als primaire hyperparathyreoïdie)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (vanwege stralingsproblemen)
• Een levensverwachting < 5 jaar De studie vindt plaats in Deense ziekenhuizen, van 2023 tot 2026. 3.3. Interventie Patiënten worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 tot ofwel dagelijkse orale suppletie met MK-7 (720 μg/dag, K2VITAL®Delta) en D (25 μg/dag) of placebo gedurende 24 maanden. De behandeling van beide groepen duurt minimaal 24 maanden. Gedurende deze tijd zullen de deelnemers onze onderzoekseenheid vijf keer bezoeken, met tussenpozen van zes maanden (Figuur 1). Om de CAC-score te evalueren, voeren we een CT-scan zonder contrast uit bij baseline en na 12 en 24 maanden follow-up.

Maand 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Informed consent X Medisch interview X X X X X Web-based survey X X X X Biochemische metingen X X X X X Biobank X X X Non-contrast CT X X X Contrast CT X X Echocardiografie X X Figuur 1: Tijdlijn en toegepaste testen tijdens de trial 3.4. Uitkomst Het primaire eindpunt is de verandering in de CAC-score vanaf de basislijn tot de follow-up na 24 maanden.

Secundaire eindpunten zijn:

• Verandering in CAC-score vanaf baseline tot 24 maanden bij respectievelijk mannen en vrouwen
• Verandering in CAC-score vanaf baseline tot 24 maanden in twee vooraf gespecificeerde subgroepen (baseline CAC-score <1000 en ≥ 1000)
• Verandering in samenstelling van coronaire plaques door CT daarentegen vanaf baseline tot 24 maanden
• Cardiale gebeurtenissen (niet-fataal myocardinfarct, coronaire revascularisatie en hartdood) tijdens de follow-upperiode
• Beroertes tijdens de follow-up periode
• Sterfte door alle oorzaken tijdens de follow-upperiode
• Lage energie fractuur tijdens de follow-up periode
• Verandering in calcificaties in de aortaklep door niet-contrast CT vanaf baseline tot 24 maanden
• Verandering in kwaliteit van leven vanaf baseline tot 24 maanden.

Verkennend eindpunt is:

• Verandering in MGP met verschillende vormen van fosforylering (p en dp) en carboxylering (c en uc).

Veiligheidseindpunten zijn:

• Dood
• Cardiovasculaire gebeurtenissen (myocardinfarct, coronaire revascularisatie, hartklepchirurgie, beroerte, significante aortaziekte (dissectie, ruptuur en operatie) en significante perifere arterieziekte (trombo-embolie en chirurgie)
• Veneuze trombo-embolie inclusief longembolie
• Bloeding (inclusief intracraniële bloeding en bloeding geassocieerd met een hemoglobinedaling van ≥ 2 mmol/l)
• Kanker, inclusief vast en hematologisch
• Aanzienlijke verslechtering van laboratoriummetingen (hemoglobine, creatinine (eGFR), natrium, kalium, calcium, magnesium, albumine, fosfaat, alkalische fosfatase, bijschildklierhormoon of protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio (PT-INR)).

3.5 Steekproefomvang We plannen een onderzoek naar een continue responsvariabele van onafhankelijke controle- en proefpersonen met 1 controle per proefpersoon. In de AVADEC-studie was de gemiddelde (standaarddeviatie) tweejarige CAC-progressie bij 182 mannen met CAC-score ≥ 400 380 AU (330 AU) in de placebogroep en 288 AU (280 AU) in de interventiegroep. De gezamenlijke standaarddeviatie was 311 AU. Als dit waar is in een populatie van mannen en vrouwen, zijn 180 proefpersonen en 180 controlepersonen nodig om de nulhypothese te kunnen verwerpen dat de populatiegemiddelden van de experimentele en controlegroep gelijk zijn met een kans (macht) 0,8. De Type I-foutkans geassocieerd met deze test van deze nulhypothese is 0,05 (tweezijdig). Er zijn dus 360 proefpersonen nodig. Echter, om tegemoet te komen aan de onzekerheid en om rekening te houden met uitval van 10%, worden 400 patiënten geïncludeerd. De steekproefomvang is gebaseerd op twee jaar behandeling.

3.6 Gestratificeerde randomisatie Randomisatie wordt uitgevoerd door de apotheek van het Universitair Ziekenhuis van Odense. Op basis van een door de computer gegenereerd toewijzingsschema krijgen de tablets een willekeurig nummer volgens de sequentiële volgorde.

3.7 Blindering De tabletten zien er identiek uit, inclusief smaak, kleur en grootte. De randomisatielijst is beschikbaar voor de data- en veiligheidsmonitoring board, maar patiënten, verpleegkundigen, artsen en andere dataverzamelaars zijn tijdens het onderzoek blind voor de toewijzing.

3.8 Statistische methoden Voor alle analyses hanteren we het intention-to-treat principe. Het primaire eindpunt (verandering in CAC-score) wordt gepresenteerd als continue variabele. Daarnaast worden de veranderingen geanalyseerd bij respectievelijk mannen en vrouwen en in twee vooraf gespecificeerde patiëntensubgroepen (respectievelijk CAC-score 400-999 AU en ≥ 1000 AU). Het testen van primaire hypothesen zal hiërarchisch worden uitgevoerd om een ​​gesloten testprocedure te behouden: alleen als het algehele behandelingseffect statistisch significant is, zal het testen in CAC-strata worden uitgevoerd met bevestigende bedoelingen, anders uitsluitend om verkennende redenen. Secundaire eindpunten omvatten 1) verandering in de samenstelling van coronaire plaques door contrast CT; 2) cardiovasculaire voorvallen en mortaliteit; 3) verandering in verkalkingen in de aortaklep door CT zonder contrast; en 4) verandering in kwaliteit van leven (zie ook paragraaf 3.4).

We gebruiken algemene lineaire modellen (waarbij gebruik wordt gemaakt van interactie tussen groep, tijdpunt en groep x tijdpunt) voor de primaire en secundaire eindpunten, evenals voor mogelijke schade. Ontbrekende gegevens worden als zodanig behandeld; aanvullende gevoeligheidsanalyses die gebruik maken van geïmputeerde waarden onder de ontbrekende willekeurige aanname zullen worden uitgevoerd voor de primaire analyse als meer dan 5% van de verwachte gegevenspunten ontbreken.

3.9. Betrokkenheid van patiënt en publiek Patiënten en publiek waren niet betrokken bij de opzet van het onderzoek.

4. Organisatie De stuurgroep zal bestaan ​​uit professor Axel Diederichsen (PI, afdeling Cardiologie, OUH), PhD Kristian Øvrehus (afdeling Cardiologie, OUH), MD Selma Hasific (afdeling Cardiologie, OUH), professor Lars Melholt Rasmussen (LMR , Afdeling Klinische Biochemie en Farmacologie, OUH), en twee van elke screeningssite. Alle praktische zaken met betrekking tot de behandeling en de bemonstering van de gegevens worden behandeld door de stuurgroep.

De data and safety monitoring board (DSMB) bestaat uit de volgende experts: Professor Cardiologie Hans Mickley en Professor Clinical Biostatistics in Diagnostic Research Oke Gerke. Tijdens het onderzoek heeft alleen de onafhankelijke data- en veiligheidsmonitoring board toegang tot de volledige database inclusief de randomisatielijst.

De gegevensregistratie wordt uitgevoerd via REDCap (Research Electronic Data Capture) met logging en veilige opslag rechtstreeks op een server onder Odense Patient data Explorative Network (OPEN), regio Zuid-Denemarken.

5. Publicatie Projectresultaten die het primaire eindpunt rapporteren, zullen worden gepubliceerd in intercollegiaal getoetste internationale tijdschriften. Zowel positieve als negatieve bevindingen worden gerapporteerd.

6. Haalbaarheid Jaarlijks ca. In West-Denemarken worden 13.000 patiënten met verdenking op angina pectoris onderzocht met cardiale CT. Alle gegevens, inclusief baseline cardiovasculaire risicofactoren, voorgeschiedenis van ischemische hartziekte en symptomen, scankarakteristieken en resultaten, inclusief metingen van de CAC-score, worden prospectief verzameld in het Deense hartregister. ca. 9% van de patiënten die zijn doorverwezen voor Cardiale CT hebben een CAC-score ≥ 400 AU, en ca. 1/3 hiervan ondergaat binnen 3 maanden na de Cardiac CT een coronaire revascularisatie. Dus ca. Jaarlijks voldoen 800 patiënten aan de inclusiecriteria om deel te nemen aan DANCODE. Het DANCODE-secretariaat van de OUH identificeert de in aanmerking komende patiënten in het Deense hartregister en er wordt een uitnodiging per post naar deze patiënten gestuurd. Als een patiënt geïnteresseerd is, wordt hij/zij uitgenodigd op de lokale site om de proef met een studieverpleegkundige te bespreken. Als hij/zij bereid is om aan het onderzoek deel te nemen, wordt geïnformeerde toestemming verkregen en wordt hij/zij willekeurig toegewezen aan de vitamine K2- of placebogroep. Zo kunnen we voldoende deelnemers identificeren.

7. Veiligheid en ethiek We zullen exact dezelfde tablets gebruiken in DANCODE als in de AVADEC-studie. De actieve behandeling is dus puur natuurlijke vitamine K2 720 µg en vitamine D 25 µg per dag. Deze dosis werd goed verdragen zonder verschil in kwaliteit van leven. Ook zagen we geen verschil in het aantal deelnemers dat stopte met het onderzoek.

In overeenstemming met de AVADEC-studie vond een Belgische dosisbepalingsstudie met 360, 720 of 1080 µg vitamine K2 driemaal per week gedurende 8 weken bij chronische hemodialysepatiënten geen ernstige bijwerkingen. Vitamine K2 werd goed verdragen en veroorzaakte geen hypercoaguleerbare toestand. Er zijn dus geen bijwerkingen gemeld die verband houden met het gebruik van vitamine K2.

Elke patiënt ondergaat tijdens de DANCODE-studie drie CT-scans. Epidemiologische studies suggereren wel dat blootstelling aan straling gepaard gaat met een licht verhoogd risico op kanker. Er zijn geen grote onderzoeken beschikbaar met medisch blootgestelde volwassen cohorten, maar er is een lineair model zonder drempel overwogen. De gemiddelde dosis van één cardiale CT-scan zonder contrast is 1 mSv. Er worden twee extra cardiale CT-scans met contrastmiddel uitgevoerd (baseline en 24 maanden) met een gemiddelde dosis van elk 3 mSv, dus gemiddeld ontvangen de deelnemers aan DANCODE 9 mSv (baseline: 4 mSv, 12 maanden: 1 mSv en 24 maanden: 4 mSv). Ter vergelijking: de jaarlijkse achtergrondstralingsdosis in Denemarken is 3 mSv en de gemiddelde jaarlijkse limiet voor stralingswerkers is 20 mSv.

Er zal een onafhankelijke DSMB worden opgericht om doorlopend veiligheidstoezicht te houden. Geen van de DSMB-leden is direct of indirect betrokken bij de coördinatie, uitvoering of analyse van het onderzoek. Het volgende wordt beoordeeld: 1) ernstige bijwerkingen (overlijden, myocardinfarct, coronaire revascularisatie, beroerte, hartklepoperatie en veneuze trombo-embolie), en 2) laboratoriummetingen (creatinine (eGFR), natrium, kalium, calcium, magnesium, albumine, fosfaat, alkalische fosfatase, bijschildklierhormoon en protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio (PT-INR)). Als er reden tot zorg is, kan de DSMB adviseren om de studie te onderbreken voor verdere analyse en kan de studie voortijdig worden beëindigd als het aantal ernstige bijwerkingen significant hoger is in de behandelingsgroep dan in de placebogroep. Dit wordt besproken in een overleg met de onderzoekers en DSMB. De onderzoeker informeert de proefpersonen in geval van onderbreking of beëindiging van het onderzoek.

Proefpersonen kunnen het onderzoek op elk moment om welke reden dan ook verlaten als ze dat willen, zonder enige gevolgen. De onderzoeker kan besluiten om een ​​proefpersoon terug te trekken uit de studie om dringende medische redenen of in geval van aantoonbare slechte therapietrouw van de studiemedicatie. Dit wordt beoordeeld door middel van een interview en het aantal pillen. Als proefpersonen in de loop van het onderzoek vitamine K-antagonisten moeten nemen, worden ze uit DANCODE gehaald.

Het protocol zal worden goedgekeurd door het Regionaal Wetenschappelijk Ethisch Comité voor Zuid-Denemarken en het Agentschap voor gegevensbescherming en zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. Volgens het Deense Geneesmiddelenbureau is vitamine K een voedingssupplement en daarom is DANCODE geen medische proef. Schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt verkregen van elke deelnemer. De studie zal worden geregistreerd op clinicaltrials.gov.

8. Financiering Particuliere stichtingen en bedrijven worden gezocht voor financiering. We verwachten dat studietabletten, inclusief placebo, gratis worden verstrekt door Kappa Bioscience, Noorwegen en Orkla Care, Denemarken. De bedrijven zijn niet betrokken bij de opzet, uitvoering van het onderzoek, analyse van de data of rapportage van resultaten.

9. Discussie CAC en vooral progressie in CAC is een sterke voorspeller van acuut myocardinfarct en cardiovasculaire mortaliteit. Deze studie zal het effect van vitamine K2-suppletie op de progressie van CAC onderzoeken in een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie. We veronderstellen dat suppletie met vitamine K2 de progressie van CAC zal vertragen. Als positieve effecten worden aangetoond, kan een nieuwe behandelingsoptie beschikbaar zijn om niet alleen progressie van CAC, maar ook ischemische hartziekte te voorkomen. De resultaten van dit onderzoek worden in 2026 verwacht.

10. Toegepaste toetsen tijdens de studie 10.1. Medisch interview Bij het eerste bezoek worden basislijngegevens verkregen. Bij de volgende bezoeken wordt een interview afgenomen en wordt beoordeeld: incident hart- en vaatziekten, pijn op de borst, kortademigheid en kwaliteit van leven (EurQol 5D). Drie maanden na elk bezoek wordt er een webonderzoek uitgevoerd om de naleving te ondersteunen en mogelijke bijwerkingen te evalueren.

10.2. Laboratoriumonderzoek Bij elk bezoek worden bloedmonsters genomen. Routinematige parameters zijn: hemoglobine, creatinine (eGFR), ureum, natrium, kalium, calcium, magnesium, albumine, fosfaat, alkalische fosfatase, parathyroïdhormoon en protrombine tijd-internationale genormaliseerde ratio (PT-INR). Daarnaast worden leukocyten, trombocyten, lipidenprofiel, hemoglobine A1c, alaninetransaminase, lactaatdehydrogenase, bilirubine, creatinekinase, troponine T en c-reactief proteïne gemeten bij het eerste en laatste bezoek.

Als onderdeel van het onderzoek wordt 40 ml bloed van elk van de deelnemers afgenomen bij aanvang, bezoek na 12 en 24 maanden en gecentrifugeerd, gelabeld en opgeslagen bij -80°C in een biobank tot serietesten. Vitamine D en gedefosforyleerd-ondergecarboxyleerd Matrix Gla-Protein (dp-ucMGP) worden gemeten in de biobankmonsters na het laatste patiëntbezoek.

10.3. Multi-slice computertomografiescans Cardiale CT-scans worden uitgevoerd met een speciale cardiale CT-scanner. Een standaard niet-contrast- en contrastscan wordt uitgevoerd volgens de gebruikelijke klinische zorg. Om de CAC-scores te beoordelen worden de volgende CT-instellingen gebruikt: 120 kV buisspanning en een prospectieve scan 300 ms na het QRS-complex. Het scanprotocol tijdens de contrastscan is afhankelijk van de lokale CT-scanner en de hartslag van de patiënt. Bij patiënten met een stabiele hartslag van meer dan 60 slagen per minuut wordt oraal of intraveneus een β-blokker toegediend totdat de hartslag geschikt is (indien mogelijk lager dan 60) en wordt een prospectief gated protocol gebruikt. Bij patiënten met een hartfrequentie > 70 slagen per minuut ondanks β-blokkerende voorbehandeling of bij een onregelmatig hartritme, wordt 200-400 msec. na het QRS-complex een prospectieve scan uitgevoerd. Bovendien worden voorafgaand aan de scan sublinguale nitraten toegediend. 50-80 ml contrastmiddel wordt geïnjecteerd in een antecubitale ader met een snelheid van 6,0 ml/s, gevolgd door 60 ml intraveneuze zoutoplossing (6,0 ml/s) met behulp van een dual-head power injector. Data-acquisitieparameters zijn afhankelijk van de lokale CT-scanner, maar de collimatie van de slice zal lager zijn dan 0,6 mm, de portaalrotatietijd zo snel mogelijk en een buisspanning van 70 of 120 kV, afhankelijk van het gewicht van de patiënt.

Alle scans worden verzonden naar en geanalyseerd in het kernlaboratorium, het Universitair Ziekenhuis van Odense. CAC-scores worden gemeten met behulp van de Agatston-methode door alle plekken met verkalkingen in de kransslagaders op te tellen. De kransslagaderboom zal worden geanalyseerd op de aanwezigheid en ernst van CAD, volgens de classificatie van het 16-segmentenmodel van de American Heart Association. Coronaire plaques worden gedefinieerd als zichtbare structuren binnen of grenzend aan het lumen van de kransslagader, die duidelijk kunnen worden onderscheiden van het vaatlumen en het omliggende pericardiale weefsel. Alle coronaire segmenten ≥2 mm in diameter met plaque zullen worden geanalyseerd met behulp van semi-geautomatiseerde software. Scans worden geanalyseerd door een ervaren cardioloog.

10.4 Echocardiografische metingen Een standaard transthoracale echocardiografie wordt uitgevoerd voorafgaand aan de cardiale CT-scan met contrastmiddel bij baseline en bij het laatste bezoek om de myocardfunctie en de hartkleppen volgens de standaardpraktijk te evalueren.

11. Deense bijlage:

12. Referenties http://www.ehnheart.org/images/CVD-statistics-report-August-2017.pdf (geraadpleegd op 29 maart 2022).

Gerke O, et al. Prevalentie en omvang van verkalking van de kransslagader bij de bevolking van middelbare en oudere leeftijd. Eur J Vorige Cardiool. 9 februari 2022;28(18):2048-2055.

Erbel R, et al. Coronaire risicostratificatie, discriminatie en herclassificatieverbetering op basis van kwantificering van subklinische coronaire atherosclerose: de Heinz Nixdorf Recall-studie. J Am Coll Cardiol 2010;56(17):1397-1406. doi: 10.1016/j.jacc.2010.06.030.

Polonsky TS, et al. Coronaire calciumscore en risicoclassificatie voor voorspelling van coronaire hartziekten. JAMA2010;303(16):1610-1616. doi: 10.1001/jama.2010.461.

Rennenberg RJ, et al. Arteriële verkalkingen. J Cell Mol Med 2010;14:2203-2210.

Danziger J, et al. Vitamine K-afhankelijke eiwitactiviteit en incidentische ischemische hart- en vaatziekten: de multi-etnische studie van atherosclerose. Arterioscler Tromb Vasc Biol 2016;36:1037-1042.

Viegas CS, et al. Gla-rijk eiwit werkt als een verkalkingsremmer in het menselijke cardiovasculaire systeem. Arterioscler Tromb Vasc Biol 2015;35:399-408.

Schurgers LJ, et al. Vitamine K-afhankelijke carboxylering van matrix Gla-eiwit: een cruciale omschakeling om ectopische mineralisatie onder controle te houden. Trends Molmed 2013;19:217-226.

Luo G, et al. Spontane verkalking van slagaders en kraakbeen bij muizen zonder matrix-GLA-eiwit. Natuur 1997;386:78-81.

Rennenberg RJ, et al. Chronische cumarinebehandeling wordt in verband gebracht met verhoogde extracoronaire arteriële verkalking bij de mens. Bloed 2010;115:5121-5123.

Weijs B, et al. Patiënten die vitamine K-antagonisten gebruiken, vertonen verhoogde niveaus van coronaire verkalking: een observationele studie bij patiënten met atriumfibrilleren met een laag risico. Eurhart J 2011;32:2555-2562.

Schurgers LJ, et al. Vitamine K-antagonisten versnellen atherosclerotische verkalking en induceren een kwetsbaar plaque-fenotype. PLoS One 2012;7:e43229.

Chaikriangkrai K, et al. Prevalentie en implicaties van subklinische coronaire hartziekte bij patiënten met boezemfibrilleren. Am J Cardiol 2015;116:1219-1223.

van Ballegooijen AJ et al. Gecombineerde lage vitamine D- en K-status vergroot het sterfterisico: een prospectieve studie. Eur J Nutr. 2021;60:1645-1654. doi: 10.1007/s00394-020-02352-8 Dalmeijer GW, et al. Het effect van menachinon-7-suppletie op circulerende soorten matrix Gla-eiwit. Atherosclerose 2012;225:397-402.

Pucaj K, et al. Veiligheids- en toxicologische evaluatie van een synthetische vitamine K2, menachinon-7. Toxicol Mech-methoden 2011; 21: 520-532.

Lindholt JS, et al. Effecten van menachinon-7-suppletie bij patiënten met verkalking van de aortaklep: onderzoeksprotocol voor een gerandomiseerde gecontroleerde studie.BMJ Open. 23 augustus 2018;8(8):e022019.

Diederichsen A et al. Vitamine K2 en D bij patiënten met aortaklepverkalking (AVADEC): een gerandomiseerde dubbelblinde klinische studie. Circulatie. 2022. In de pers. Caluwe R, et al. Vitamine K2-suppletie bij hemodialysepatiënten: een gerandomiseerde dosisbepalingsstudie. Nephrol Dial-transplantatie 2014; 29: 1385-1390.

Theuwissen E, Cranenburg EC, Knapen MH et al. Suppletie met een lage dosis menachinon-7 verbeterde de extra-hepatische vitamine K-status, maar had geen effect op de aanmaak van trombine bij gezonde proefpersonen. Br J Nutr 2012;108:1652-1657.

Pucaj K, Rasmussen H, Moller M, Preston T. Veiligheid en toxicologische evaluatie van een synthetische vitamine K2, menachinon-7. Toxicol Mech-methoden 2011; 21: 520-532.

Preston DL, Ron E, Tokuoka S et al. Vaste kankerincidentie bij overlevenden van de atoombom: 1958-1998. Radiat Res 2007;168:1-64.

Einstein AJ, Knuuti J. Cardiale beeldvorming: is straling van belang? Eurhart J 2012;33:573-578.

Budoff M, et al. Progressie van coronair calcium en incidentele coronaire hartziekten: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Coll Cardiool. 26 maart 2013;61(12):1231-9.