DANish coronary decalcification (DANCODE) Trial (DANCODE)

2. Inledning Ischemisk hjärtsjukdom orsakar 19 % och 20 % av alla dödsfall bland män respektive kvinnor, därför är förebyggande av yttersta vikt. Ischemisk hjärtsjukdom är ofta tyst tills symtom på hjärtinfarkt. Subklinisk kranskärlssjukdom upptäcks dock lätt genom icke-kontrast-CT-undersökningar av hjärtat som kranskärlsförkalkning (CAC). CAC ökar med åldern och män har högre CAC-poäng än kvinnor. I en population, där CAC saknas, finns det en mycket låg risk för framtida hjärt-kärlsjukdom, men när CAC-poängen ökar, ökar också risken för ischemisk hjärtsjukdom. För att förhindra hjärt-kärlsjukdom är identifiering och behandling av individer med allvarligt CAC därför viktigt.

Vitamin K och förkalkningsprocessen Vaskulär förkalkning är en långsamt progressiv process och orsakas av en obalans mellan de mekanismer som främjar och hämmar avsättningen av kalcium i kärlväggen, och vitamin K-beroende proteiner spelar en väsentlig roll i denna hämning. Det mest kända K-vitaminet är fyllokinon (vitamin K1), eftersom det är viktigt för aktivering av flera koagulationsfaktorer. Menakinon (vitamin K2) är en annan mycket viktig vitamin K-art. Vitamin K2 anses nödvändigt för y-karboxylering av proteiner relaterade till hämningen av arteriell förkalkning, dvs matrix-Gla-proteiner (MGP). Utan dessa aktiverade proteiner försämras balansen mellan cellulärt kalciumupptag och mineraliseringsprocessen i ben och blodkärl. Den hämmande processen av vitamin K-beroende proteiner visades ursprungligen av Luo et al. år 1997. I en mössmodell beskrev de aktiverat (karboxylerat) MGP som en viktig hämmare av vaskulär förkalkning. Likaså tyder observationsstudier på människor att långvarig användning av vitamin K-antagonist (som hämmar karboxylering av MGP) är associerad med både ökad koronar- och extra-koronar vaskulär förkalkning. Dessutom har kombinerad låg vitamin K- och D-status associerats med ökad risk för dödlighet av alla orsaker jämfört med adekvat vitamin K- och D-status.

Inga rekommendationer för vitamin K2-tillskott finns tillgängliga; Som visats i en randomiserad kontrollerad studie finns det dock en dosberoende minskning av okarboxylerade MGP-koncentrationer genom vitamin K2-tillskott (180 µg/dag, 360 µg/dag eller placebo). Därmed vet vi att det dagliga intaget i västvärlden inte är tillräckligt för att möta begäran om en fullständig aktivering av MGP. Dessutom finns det ingen dokumenterad toxicitet för vitamin K1 eller vitamin K2, och WHO har inte satt någon övre toleransnivå för vitamin K-intag.

Effekten av högdos vitamin K2-tillskott (720 µg/dag) och vitamin D (25 µg/dag) på aortaklaffprogression undersöktes i den allra senaste AVADEC-studien. Aortaklaffens förkalkningsprogression minskade icke signifikant, men verkade bromsa progressionen av CAC hos patienter med svår CAC (poäng > 400). Dessutom var antalet hjärthändelser och dödsfall av alla orsaker signifikant lägre (opublicerade resultat). Eftersom detta var ett sekundärt resultat begärs en bekräftande prövning.

2.1. Hypotes I en randomiserad uppsättning testar vi hypotesen att tillskott med vitamin K2 (720 µg/dag) och vitamin D (25 µg/dag) i jämförelse med placebo kommer att minska progressionen av CAC hos patienter med svår CAC.

3. Metoder 3.1. Studiedesign Studien är en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie. 3.2. Deltagare Patienter med en CAC-poäng över 400 är berättigade patienter i DANCODE.

Uteslutningskriterier är:

• Tidigare hjärtinfarkt eller koronar revaskularisering

• Tidigare venös trombos inklusive lungemboli

• Koagulationsrubbningar

• Användning av vitamin K-antagonister

• Störningar i kalcium- och fosfatmetabolismen (som primär hyperparatyreoidism)
• Kvinnor i fertil ålder (på grund av strålningsproblem)
• En förväntad livslängd < 5 år Studien kommer att äga rum på danska sjukhus, från 2023 till 2026. 3.3. Intervention Patienter tilldelas slumpmässigt i förhållandet 1:1 till antingen dagligt oralt tillskott med MK-7 (720 μg/dag, K2VITAL®Delta) och D (25 μg/dag) eller placebo under 24 månader. Behandlingen av båda grupperna kommer att pågå i minst 24 månader. Under denna tid kommer deltagarna att besöka vår forskningsenhet fem gånger, med sex månaders intervall (Figur 1). För att utvärdera CAC-poäng kommer vi att utföra en icke-kontrast-CT-skanning vid baslinjen och efter 12 och 24 månaders uppföljning.

Månad 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Informerat samtycke X Medicinsk intervju X X X X X Webbaserad undersökning X X X X Biokemiska mätningar X X X X X Biobank X X X Icke-kontrast CT X X X Kontrast CT X X Ekokardiografi X X Figur 1: Tidslinje och tillämpade tester 3. Resultat Det primära effektmåttet är förändringen i CAC-poäng från baslinje till 24-månaders uppföljning.

Sekundära slutpunkter är:

• Förändring i CAC-poäng från baslinje till 24 månader hos män respektive kvinnor
• Förändring i CAC-poäng från baslinje till 24 månader i två fördefinierade undergrupper (baslinje-CAC-poäng <1000 och ≥ 1000)
• Förändring i koronar placksammansättning genom kontrast CT från baslinje till 24 månader
• Hjärthändelser (icke-dödlig hjärtinfarkt, koronar revaskularisering och hjärtdöd) under uppföljningsperioden
• Stroke under uppföljningsperioden
• Dödlighet av alla orsaker under uppföljningsperioden
• Lågenergifraktur under uppföljningsperioden
• Förändring av förkalkning i aortaklaffen genom icke-kontrast-CT från baslinjen till 24 månader
• Förändring i livskvalitet från baslinjen till 24 månader.

Undersökande slutpunkt är:

• Förändring i MGP med olika fosforyleringsformer (p och dp) och karboxyleringsformer (c och uc).

Säkerhetsslutpunkter är:

• Död
• Kardiovaskulära händelser (hjärtinfarkt, koronar revaskularisering, hjärtklaffkirurgi, stroke, signifikant aortasjukdom (dissektion, ruptur och kirurgi) och betydande perifer artärsjukdom (tromboembolism och kirurgi)
• Venös tromboembolism inklusive lungemboli
• Blödning (inklusive intrakraniell blödning och blödning i samband med ett hemoglobinfall på ≥ 2 mmol/l)
• Cancer, inklusive fast och hematologisk
• Betydande försämring av laboratoriemätningar (hemoglobin, kreatinin (eGFR), natrium, kalium, kalcium, magnesium, albumin, fosfat, alkaliskt fosfatas, bisköldkörtelhormon eller protrombintid-internationellt normaliserat förhållande (PT-INR)).

3.5 Provstorlek Vi planerar en studie av en kontinuerlig responsvariabel från oberoende kontroll- och försökspersoner med 1 kontroll per försöksperson. I AVADEC-studien var den genomsnittliga (standardavvikelse) tvååriga CAC-progressionen bland 182 män med CAC-poäng ≥ 400 380 AU (330 AU) i placebogruppen och 288 AU (280 AU) i interventionsgruppen. Den gemensamma standardavvikelsen var 311 AU. Om detta stämmer i en population av män och kvinnor krävs inkludering av 180 försökspersoner och 180 kontrollpersoner för att kunna förkasta nollhypotesen att populationsmedelvärdena för försöks- och kontrollgrupperna är lika med sannolikhet (potens) 0,8. Typ I-felsannolikheten förknippad med detta test av denna nollhypotes är 0,05 (dubbelsidig). Följaktligen behövs 360 ämnen. Men för att möta osäkerheten och för att stå för ett bortfall på 10 % kommer 400 patienter att inkluderas. Urvalsstorleken baseras på två års behandling.

3.6 Stratifierad randomisering Randomisering utförs av apoteket vid Odense Universitetssjukhus. Baserat på ett datorgenererat tilldelningsschema kommer surfplattorna att ha ett slumpmässigt nummer enligt den sekventiella ordningen.

3.7 Blindning Tabletterna har identiskt utseende, inklusive smak, färg och storlek. Randomiseringslistan är tillgänglig för data- och säkerhetsövervakningsnämnden, men patienter, sjuksköterskor, läkare och andra datainsamlare är blinda för tilldelningen under studien.

3.8 Statistiska metoder Vi kommer att använda intention-to-treat-principen för alla analyser. Det primära effektmåttet (ändring i CAC-poäng) kommer att presenteras som en kontinuerlig variabel. Dessutom analyseras förändringarna hos män respektive kvinnor och i två fördefinierade patientundergrupper (CAC-poäng 400-999 AU respektive ≥ 1000 AU). Primär hypotestestning kommer att göras hierarkiskt för att upprätthålla en sluten testprocedur: endast om den övergripande behandlingseffekten är statistiskt signifikant kommer testning i CAC-strata att utföras med bekräftande avsikt, annars enbart av explorativa skäl. Sekundära effektmått inkluderar 1) förändring i koronar plackkomposition genom kontrast-CT; 2) kardiovaskulära händelser och dödlighet; 3) förändring av förkalkningar i aortaklaffen genom icke-kontrast-CT; och 4) förändring i livskvalitet (se även avsnitt 3.4).

Vi använder generella linjära modeller (som använder grupp, tidpunkt och grupp x tidpunkt interaktion) för de primära och sekundära slutpunkterna samt potentiella skador. Saknade data kommer att behandlas som sådana; kompletterande känslighetsanalyser som använder imputerade värden under antagandet saknas slumpmässigt kommer att utföras för den primära analysen om mer än 5 % av förväntade datapunkter saknas.

3.9. Patient och allmänhetens engagemang Patienter och allmänheten var inte involverade i utformningen av studien.

4. Organisation Styrgruppen kommer att bestå av professor Axel Diederichsen (PI, Kardiologiska institutionen, OUH), doktor Kristian Øvrehus (Kardiologiska institutionen, OUH), läkare Selma Hasific (Kardiologiska institutionen, OUH), professor Lars Melholt Rasmussen (LMR). , Institutionen för klinisk biokemi och farmakologi, OUH), och två från varje screeningplats. Alla praktiska frågor som rör behandlingen och dataprovtagningen kommer att hanteras av styrgruppen.

Data- och säkerhetsövervakningsnämnden (DSMB) består av följande experter: Professor i kardiologi Hans Mickley och professor i klinisk biostatistik i diagnostisk forskning Oke Gerke. Under studien kommer endast den oberoende data- och säkerhetsövervakningsnämnden att ha tillgång till hela databasen inklusive randomiseringslistan.

Dataregistreringen görs via REDCap (Research Electronic Data Capture) med loggning och säker lagring direkt på en server under Odense Patient data Explorative Network (OPEN), Region Syddanmark.

5. Publicering Projektresultat som rapporterar det primära effektmåttet kommer att publiceras i peer reviewed internationella tidskrifter. Positiva såväl som negativa fynd kommer att rapporteras.

6. Genomförbarhet Varje år, ca. 13 000 patienter med misstänkt angina pectoris undersöks med hjärt-CT i Västdanmark. Alla data, inklusive baslinjekardiovaskulära riskfaktorer, historia av ischemisk hjärtsjukdom och symtom, skanningsegenskaper och resultat, inklusive mätningar av CAC-poängen, samlas in prospektivt i det danska hjärtregistret. Ungefär. 9 % av patienterna som remitteras till hjärt-CT har CAC-score ≥ 400 AU, och ca. 1/3 av dessa kommer att genomgå koronar revaskularisering inom 3 månader efter hjärt-CT. Således har ca. 800 patienter per år uppfyller inklusionskriterierna för att delta i DANCODE. DANCODE-sekretariatet vid OUH kommer att identifiera de berättigade patienterna i det danska hjärtregistret, och en inbjudan skickas per post till dessa patienter. Om en patient är intresserad bjuds han/hon in till den lokala platsen för att diskutera prövningen med en studiesköterska. Om han/hon är villig att delta i studien erhålls informerat samtycke, och han/hon tilldelas slumpmässigt vitamin K2 eller placebogruppen. Därmed kan vi identifiera tillräckligt många deltagare.

7. Säkerhet och etik Vi kommer att använda exakt samma tabletter i DANCODE som vi gjorde i AVADEC-prövningen. Den aktiva behandlingen är alltså rent naturligt vitamin K2 720 µg och vitamin D 25 µg per dag. Denna dos tolererades väl utan någon skillnad i livskvalitet. Dessutom observerade vi ingen skillnad i antal deltagare som övergav studien.

I enlighet med AVADEC-studien fann en belgisk dos-finnande studie med 360, 720 eller 1080 µg vitamin K2 tre gånger i veckan under 8 veckor hos patienter med kronisk hemodialys inga allvarliga biverkningar. Vitamin K2 tolererades väl och orsakade inte ett hyperkoagulerbart tillstånd. Det finns alltså inga rapporterade negativa effekter förknippade med användningen av vitamin K2.

Varje patient kommer att genomgå tre CT-skanningar under DANCODE-studien. Epidemiologiska studier tyder på att strålningsexponering är associerad med en något ökad risk för cancer. Inga stora studier som involverar medicinskt exponerade vuxna kohorter finns tillgängliga, men en linjär no-tröskelmodell har övervägts. Den genomsnittliga dosen av en icke-kontrast CT-skanning av hjärtat är 1 mSv. Ytterligare två kontrasterande hjärt-CT-skanningar utförs (baslinje och 24 månader) med en genomsnittlig dos på 3 mSv vardera, vilket innebär att deltagarna i DANCODE i genomsnitt får 9 mSv (baslinje: 4 mSv, 12 månader: 1 mSv och 24 månader: 4 mSv). Som jämförelse är den årliga bakgrundsstrålningsdosen i Danmark 3 mSv och den genomsnittliga årliga gränsen för strålningsarbetare är 20 mSv.

En oberoende DSMB kommer att inrättas för att utföra löpande säkerhetsövervakning. Ingen av DSMB-medlemmarna är direkt eller indirekt involverad i koordineringen, genomförandet eller analysen av studien. Följande bedöms: 1) allvarliga biverkningar (död, hjärtinfarkt, koronar revaskularisering, stroke, hjärtklaffkirurgi och venös tromboembolism), och 2) laboratoriemätningar (kreatinin (eGFR), natrium, kalium, kalcium, magnesium, albumin, fosfat, alkaliskt fosfatas, bisköldkörtelhormon och protrombintid-internationellt normaliserat förhållande (PT-INR)). Om det finns anledning till oro kan DSMB råda att avbryta studien för vidare analys, och studien kan avslutas i förtid om antalet allvarliga biverkningar är signifikant högre i behandlingsgruppen jämfört med placebogruppen. Detta kommer att diskuteras i ett möte med utredarna och DSMB. Utredaren kommer att informera försökspersonerna i händelse av att studien avbryts eller avslutas.

Försökspersoner kan lämna studien när som helst av vilken anledning som helst om de vill göra det, utan några konsekvenser. Utredaren kan besluta att dra en försöksperson från studien av brådskande medicinska skäl eller vid påvisbar dålig efterlevnad av studiemedicinen. Detta bedöms genom intervju och pillerräkning. Om försökspersonerna måste ta vitamin K-antagonist under studiens gång kommer de att dras tillbaka från DANCODE.

Protokollet kommer att godkännas av den regionala vetenskapsetiska kommittén i Syddanmark och Datatilsynet, och det kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Enligt den danska läkemedelsstyrelsen är vitamin K ett kosttillskott, och därför är DANCODE inte en medicinsk prövning. Skriftligt informerat samtycke erhålls från varje deltagare. Studien kommer att registreras på clinicaltrials.gov.

8. Finansiering Privata stiftelser och företag söks för finansiering. Vi förväntar oss att studietabletter, inklusive placebo, tillhandahålls kostnadsfritt av Kappa Bioscience, Norge och Orkla Care, Danmark. Företagen är inte involverade i utformningen, genomförandet av studien, analys av data eller resultatrapportering.

9. Diskussion CAC och särskilt progression i CAC är en stark prediktor för akut hjärtinfarkt och kardiovaskulär mortalitet. Denna studie kommer att undersöka effekten av vitamin K2-tillskott på progression av CAC i en randomiserad, placebokontrollerad studie. Vi antar att vitamin K2-tillskott kommer att bromsa utvecklingen av CAC. Om positiva effekter visas kan ett nytt behandlingsalternativ finnas tillgängligt för att förhindra inte bara progression av CAC, utan också ischemisk hjärtsjukdom. Resultatet av denna studie väntas 2026.

10. Tillämpade prov under studien 10.1. Medicinsk intervju Baslinjedata kommer att erhållas vid första besöket. Vid de efterföljande besöken genomförs en intervju och följande utvärderas: incident hjärt-kärlsjukdom, bröstsmärtor, dyspné och livskvalitet (EurQol 5D). En webbaserad undersökning genomförs 3 månader efter varje besök för att stödja efterlevnad och för att utvärdera möjliga biverkningar.

10.2. Laboratoriebedömning Blodprov tas vid varje besök. Rutinparametrar inkluderar: hemoglobin, kreatinin (eGFR), urea, natrium, kalium, kalcium, magnesium, albumin, fosfat, alkaliskt fosfatas, bisköldkörtelhormon och protrombintid-internationellt normaliserat förhållande (PT-INR). Dessutom mäts leukocyter, trombocyter, lipidprofil, hemoglobin A1c, alanintransaminas, laktatdehydrogenas, bilirubin, kreatinkinas, troponin T och c-reaktivt protein vid första och sista besöket.

Som en del av studien kommer 40 mL blod från var och en av deltagarna att samlas in vid baslinjen, 12 och 24 månaders besök och centrifugeras, märkas och förvaras vid -80°C i en biobank fram till serietestning. Vitamin D och defosforylerad-underkarboxylerad Matrix Gla-Protein (dp-ucMGP) mäts i biobanksproverna efter det senaste patientbesöket.

10.3. Multi-Slice datortomografiskanningar Datortomografi av hjärtat kommer att utföras med en dedikerad hjärt-CT-skanner. En vanlig icke-kontrast- såväl som kontrastskanning utförs enligt vanlig klinisk vård. För att bedöma CAC-poängen används följande CT-inställningar: 120 kV rörspänning och en prospektiv skanning 300 ms efter QRS-komplexet. Skanningsprotokollet under kontrastskanningen beror på den lokala CT-skannern och patientens hjärtfrekvens. Hos patienter med en stabil hjärtfrekvens över 60 slag per minut administreras oralt eller intravenöst β-blockerare tills hjärtfrekvensen är lämplig (om möjligt under 60), och ett prospektivt gated protokoll används. Hos patienter med hjärtfrekvens > 70 slag per minut trots förbehandling med β-blockerare eller vid oregelbunden hjärtrytm, skanning prospektivt 200-400 ms efter att QRS-komplexet utförts. Dessutom administreras sublinguala nitrater före skanningen. 50-80 ml kontrastmedel injiceras i en antecubital ven med en hastighet av 6,0 ml/s följt av 60 ml intravenös koksaltlösning (6,0 ml/s) med användning av en dubbelhuvudskraftinjektor. Datainsamlingsparametrar beror på den lokala CT-skannern, men skivkollimationen kommer att vara under 0,6 mm, portalens rotationstid så snabbt som möjligt och en rörspänning på 70 eller 120 kV beroende på patientens vikt.

Alla skanningar skickas till och analyseras på kärnlabbet, Odense Universitetssjukhus. CAC-poäng mäts genom att använda Agatston-metoden genom att summera alla fläckar av förkalkning i kranskärlen. Kransartärträdet kommer att analyseras för förekomst och svårighetsgrad av CAD, enligt klassificeringen av American Heart Association 16-segmentsmodell. Koronarplack definieras som synliga strukturer inom eller intill kransartärens lumen, som tydligt kan särskiljas från kärllumen och den omgivande perikardvävnaden. Alla kranskärlssegment ≥2 mm i diameter med plack kommer att analyseras med hjälp av en halvautomatiserad programvara. Skanningar analyseras av en erfaren kardiolog.

10.4 Ekokardiografiska mätningar En standard transthorax ekokardiografi utförs före kontrasthjärt-CT-skanningen vid baslinjen och vid sista besöket för att utvärdera myokardfunktionen och hjärtklaffarna enligt standardpraxis.

11. Dansk bilaga:

12. Referenser http://www.ehnheart.org/images/CVD-statistics-report-August-2017.pdf (tillgänglig 29 mars 2022).

Gerke O, et al. Prevalens och omfattning av kranskärlsförkalkning i medelålders och äldre befolkning. Eur J Prev Cardiol. 2022 9 februari;28(18):2048-2055.

Erbel R, et al. Koronarriskstratifiering, diskriminering och förbättring av omklassificering baserat på kvantifiering av subklinisk koronar ateroskleros: Heinz Nixdorf Recall-studien. J Am Coll Cardiol 2010;56(17):1397-1406. doi: 10.1016/j.jacc.2010.06.030.

Polonsky TS, et al. Kranskärlskalciumpoäng och riskklassificering för förutsägelse av kranskärlssjukdom. JAMA 2010;303(16):1610-1616. doi: 10.1001/jama.2010.461.

Rennenberg RJ, et al. Arteriell förkalkning. J Cell Mol Med 2010;14:2203-2210.

Danziger J, et al. Vitamin K-beroende proteinaktivitet och incident ischemisk kardiovaskulär sjukdom: den multietniska studien av ateroskleros. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016;36:1037-1042.

Viegas CS, et al. Gla-rikt protein fungerar som en förkalkningshämmare i det mänskliga kardiovaskulära systemet. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35:399-408.

Schurgers LJ, et al. Vitamin K-beroende karboxylering av matris Gla-protein: en avgörande växel för att kontrollera ektopisk mineralisering. Trender Mol Med 2013;19:217-226.

Luo G, et al. Spontan förkalkning av artärer och brosk hos möss som saknar matris-GLA-protein. Nature 1997;386:78-81.

Rennenberg RJ, et al. Kronisk kumarinbehandling är associerad med ökad extrakoronär arteriell förkalkning hos människor. Blood 2010;115:5121-5123.

Weijs B, et al. Patienter som använder vitamin K-antagonister visar ökade nivåer av kranskärlsförkalkning: en observationsstudie i lågriskpatienter med förmaksflimmer. Eur Heart J 2011;32:2555-2562.

Schurgers LJ, et al. Vitamin K-antagonister påskyndar aterosklerotisk förkalkning och inducerar en sårbar plackfenotyp. PLoS One 2012;7:e43229.

Chaikriangkrai K, et al. Prevalens och konsekvenser av subklinisk kranskärlssjukdom hos patienter med förmaksflimmer. Am J Cardiol 2015;116:1219-1223.

van Ballegooijen AJ et al. Kombinerad låg vitamin D- och K-status förstärker dödlighetsrisken: en prospektiv studie. Eur J Nutr. 2021;60:1645-1654. doi: 10.1007/s00394-020-02352-8 Dalmeijer GW, et al. Effekten av menaquinon-7-tillskott på cirkulerande arter av matris Gla-protein. Ateroskleros 2012;225:397-402.

Pucaj K, et al. Säkerhet och toxikologisk utvärdering av ett syntetiskt vitamin K2, menakinon-7. Toxicol Mech Methods 2011;21:520-532.

Lindholt JS, et al. Effekter av menakinon-7-tillskott hos patienter med aortaklaffförkalkning: studieprotokoll för en randomiserad kontrollerad studie.BMJ Open. 2018 Aug 23;8(8):e022019.

Diederichsen A et al. Vitamin K2 och D hos patienter med aortaklaffförkalkning (AVADEC): en randomiserad dubbelblind klinisk prövning. Omlopp. 2022. I pressen. Caluwe R, et al. Vitamin K2-tillskott hos hemodialyspatienter: en randomiserad dosfinnande studie. Nephrol Dial Transplant 2014;29:1385-1390.

Theuwissen E, Cranenburg EC, Knapen MH et al. Lågdos menakinon-7-tillskott förbättrade extrahepatisk vitamin K-status, men hade ingen effekt på trombingenerering hos friska försökspersoner. Br J Nutr 2012;108:1652-1657.

Pucaj K, Rasmussen H, Möller M, Preston T. Säkerhet och toxikologisk utvärdering av ett syntetiskt vitamin K2, menakinon-7. Toxicol Mech Methods 2011;21:520-532.

Preston DL, Ron E, Tokuoka S et al. Solid cancerincidens hos överlevande av atombomb: 1958-1998. Radiat Res 2007;168:1-64.

Einstein AJ, Knuuti J. Cardiac imaging: spelar strålning någon roll? Eur Heart J 2012;33:573-578.

Budoff M, et al. Progression av kranskärlskalcium och incidenter av kranskärlssjukdomar: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol. 2013 Mar 26;61(12):1231-9.