Transplantation de microbiote fécal avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire dans le cancer du poumon
Transplantation de microbiote fécal pour améliorer l'efficacité des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire dans le cancer du poumon métastatique
L'immunothérapie est récemment devenue une option de traitement courante dans les soins contre le cancer, avec des résultats cliniques améliorés dans de nombreuses tumeurs malignes, en particulier celle du cancer du poumon. Les bénéfices à long terme de ce traitement sont cependant limités. Il existe donc un besoin critique de distinguer les biomarqueurs prédictifs de la réponse de ceux de la résistance, et de développer des stratégies synergiques pour une meilleure réponse thérapeutique. De nouvelles preuves solides indiquent que le microbiome intestinal a la capacité d'influencer la réponse à l'immunothérapie. Contrairement à la génomique tumorale, le microbiome intestinal est modifiable, et donc sa modulation pour améliorer la réponse à l'immunothérapie est une stratégie thérapeutique intéressante.
Hypothèse de travail : le traitement par greffe de microbiote fécal (FMT) associé à une (chimio-)immunothérapie standard en tant que traitement de première intention du cancer du poumon métastatique améliore le taux de contrôle de la maladie.
L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de la greffe de microbiote fécal (FMT) pour modifier la réponse à l'immunothérapie chez les patients atteints d'un cancer du poumon métastatique. L'objectif global est de déterminer les changements de composition et de contenu génétique du microbiome chez les patients qui répondent plus efficacement à l'immunothérapie après la FMT. Cette compréhension peut conduire à de futurs traitements basés sur le microbiome en combinaison avec l'immunothérapie pour augmenter considérablement l'efficacité du traitement du cancer du poumon. Dans cette étude clinique et moléculaire prospective, nous réaliserons une analyse approfondie du rôle potentiel de la FMT dans le cadre de l'immunothérapie.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Seul un petit sous-ensemble de types de tumeurs bénéficie d'un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire, où la plupart des répondeurs finissent par développer une résistance. Il a été constaté que l'administration orale de greffe de microbiote fécal (FMT) à des patients répondant au traitement améliore considérablement les résultats de l'immunothérapie basée sur le ligand de mort programmé 1 (PD-L1) et inhibe la croissance tumorale grâce à l'augmentation des réponses des cellules dendritiques et des lymphocytes T.
Cette étude vise à étudier l'innocuité et l'efficacité du traitement FMT combiné à une (chimio-)immunothérapie de première ligne dans le cancer du poumon métastatique. L'étude comprendra une analyse approfondie de la composition du microbiome des donneurs et des receveurs de FMT à corréler aux résultats cliniques. De plus, des échantillons de sang seront analysés à l'aide d'un nouveau microréseau d'antigènes commensaux pour un profilage rapide du sérum.
Les patients atteints d'une tumeur maligne métastatique qui répondent complètement à l'immunothérapie serviront de donneurs d'implants fécaux. Les capsules seront produites avec un donneur/capsule par le laboratoire du Dr Arik Segal. Dans une approche en double aveugle, les patients recevront soit des capsules FMT, soit des capsules placebo le premier jour du cycle 1 de (chimio-)immunothérapie, puis toutes les 3 à 4 semaines en fonction du protocole de (chimio-)immunothérapie spécifique utilisé. Avant le traitement FMT, les participants recevront soit des antibiotiques actifs, soit des capsules d'antibiotiques placebo. Les participants à l'étude seront évalués tout au long de l'étude à l'aide d'imagerie, de laboratoire, de signes vitaux et d'évaluations de l'état de la maladie jusqu'à la fin de l'étude.
Des échantillons de selles des participants à l'étude seront prélevés avant le début du traitement pendant le cycle de (chimio-)immunothérapie et à la fin du traitement pour le séquençage et l'analyse bioinformatique du microbiome. Des échantillons de sang seront prélevés chez tous les donneurs au début de l'étude et chez tous les receveurs au recrutement, le jour de chaque administration de FMT et à la fin du traitement.
Statistiques:
Un test unilatéral de différence de proportions et d'erreur de type I de 0,05 aura une puissance de 88 % pour détecter une différence de réponse de 30 % entre le groupe FMT et le groupe placebo, pour un total de 80 patients randomisés, 40 dans chaque groupe de traitement. stratifié par statut PD-L1.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Ismaell Massalha, M.D.
- Numéro de téléphone: +972526995934
- E-mail: ismaell@post.bgu.ac.il
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Amichay Meirovitz, Prof.
- Numéro de téléphone: +972528805922
- E-mail: amichaym@gmail.com
Lieux d'étude
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Beer sheva, Israël
- Recrutement
- Soroka Medical Center
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Chercheur principal:
- Ismaell Massalha, M.D.
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Petah Tikva, Israël
- Pas encore de recrutement
- Rabin Medical Center
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Contact:
- Mor Moskovitz, MD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion des patients (receveurs) :
- Un diagnostic histologiquement confirmé de malignité.
- Patients de plus de 18 ans.
- Patients prévoyant de recevoir une chimiothérapie, des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire et/ou une thérapie ciblée.
- Statut de performance du Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 0-2
- Capable de fournir un consentement éclairé écrit.
Critères d'exclusion du patient (receveur) :
- Allergie alimentaire grave ou potentiellement mortelle (par ex. noix, fruits de mer)
- Allergie ou autre contre-indication à l'oméprazole, au médicament expérimental ou aux ingrédients du placebo
- Traitement par pré- ou probiotiques dans les quatre semaines précédant la randomisation.
Immunodéficience sévère :
- Chimiothérapie systémique <30 jours à compter de la date de référence
- Neutropénie connue avec neutrophiles absolus < 1,0 x 109 cellules/µL
- Traitement prolongé avec des corticostéroïdes (équivalent à la prednisone> 60 mg par jour pendant> 30 jours) dans les 8 semaines suivant la randomisation
- Trouble de la déglutition, incoordination oro-motrice, incapacité à avaler les gélules
- Enceinte ou allaitante ou prévoyant de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, à partir de la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
Critères d'inclusion des donneurs :
- Un diagnostic histologiquement confirmé de malignité.
- Plus de 18 ans.
- Traité avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et avec une réponse complète.
- Actuellement en suivi médical
Critères d'exclusion des donneurs :
- N'a pas consommé d'antimicrobiens au cours des 3 derniers mois
- Aucune exposition antérieure au VIH ou à l'hépatite virale ou souffrant de tuberculose/tuberculose latente
- Aucun facteur de risque de virus à diffusion hématogène, y compris un comportement sexuel à haut risque, l'utilisation de drogues illicites, un tatouage/perçage corporel/blessure par piqûre d'aiguille/transfusion sanguine/acupuncture, tous au cours des 6 derniers mois
- Aucun signe ou symptôme compatible avec la maladie à coronavirus 19 (COVID-19) ou un échantillon de nez/gorge et/ou de selles avec une maladie à coronavirus 2 (CoV-2) détectable
- N'a pas reçu de vaccin vivant atténué au cours des 6 derniers mois
- Aucune affection/symptôme gastro-intestinal sous-jacent (par exemple, antécédents de MII, syndrome du côlon irritable (SCI), diarrhée chronique, constipation chronique, maladie cœliaque, résection intestinale ou chirurgie bariatrique)
- Pas de diarrhée aiguë/symptômes gastro-intestinaux dans les 2 semaines précédant le don
- Aucun antécédent familial de troubles gastro-intestinaux importants (par exemple, antécédents familiaux de maladie inflammatoire de l'intestin (MII) ou de cancer colorectal)
- Aucun antécédent d'atopie (p. ex., asthme, troubles éosinophiles)
- Ne souffre d'aucune condition auto-immune systémique
- Ne commence aucun nouveau régime de traitement dans les 2 semaines suivant la collecte des matières fécales
- Aucune condition neurologique ou psychiatrique ou risque connu de maladie à prions
- Aucun antécédent de syndromes de douleur chronique, y compris le syndrome de fatigue chronique et la fibromyalgie
- Aucun antécédent d'administration d'hormone de croissance, d'insuline provenant de vaches ou de concentrés de facteur de coagulation
- N'a pas reçu de médicament expérimental ou de vaccin au cours des 6 derniers mois
- Aucun antécédent de voyage dans des pays tropicaux au cours des 6 derniers mois
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: norme de soins (SoC) (IO±CTX) + FMT
Les sujets affectés au bras 1 devront avaler des gélules de FMT selon un régime de dix gélules le matin et de dix gélules l'après-midi le jour 1 du premier cycle de (chimio-)immunothérapie, puis toutes les trois semaines. abréviation : Immuno-Oncologie (IO) Chimiothérapie (CTX) |
Les receveurs subiront un préconditionnement intestinal avec des antibiotiques (Rifaximine) après la randomisation.
Autres noms:
La FMT implique la transplantation de bactéries fécales d'un donneur sélectionné à un receveur.
Celui-ci sera réalisé per os sous la forme d'une capsule contenant des selles lyophilisées obtenues auprès du donneur.
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Aucune intervention: traitement standard
Les sujets recevront uniquement un traitement standard.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans progression (PFS)
Délai: jusqu'à 2 ans
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La SSP est définie comme le temps écoulé depuis le dépistage jusqu'à la date de la progression de la maladie (MP) ou du décès quelle qu'en soit la cause.
L'imagerie sera réalisée à l'aide de la tomodensitométrie (CT) et/ou de la tomographie par émission de positrons (TEP).
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jusqu'à 2 ans
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie globale (SG)
Délai: jusqu'à 4 ans
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La SG est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et le décès quelle qu'en soit la cause.
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jusqu'à 4 ans
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Taux de réponse objective (ORR)
Délai: De la randomisation (Jour 0) jusqu'à la fin de l'étude
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L'ORR est défini comme le pourcentage de sujets qui ont eu une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (PR), tel que défini par ir-RECIST v1.1, et est basé sur la meilleure réponse obtenue.
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De la randomisation (Jour 0) jusqu'à la fin de l'étude
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Taux de contrôle de la maladie
Délai: jusqu'à 2 ans
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Le taux de contrôle de la maladie est défini comme le pourcentage de sujets qui ont eu une réponse complète (CR), une réponse partielle (PR) ou une maladie stable (SD), tel que défini par ir-RECIST v1.1.
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jusqu'à 2 ans
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Analyse du microbiome
Délai: jusqu'à 2 ans
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Analyse du microbiome des selles des donneurs et des receveurs (avant et après FMT) pour révéler les composants optimaux à base de microbiome pour augmenter de manière significative l'efficacité de l'immunothérapie contre le cancer
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jusqu'à 2 ans
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Niveaux d'anticorps sériques et distribution des sous-populations de lymphocytes
Délai: jusqu'à 2 ans
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Analyse des anticorps sériques et des répertoires de lymphocytes sanguins à corréler aux microbes et levures intestinales via des échantillons de sang de donneurs et de receveurs à plusieurs moments avant et après l'induction de la FMT
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jusqu'à 2 ans
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Sécurité et faisabilité
Délai: jusqu'à 2 ans
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Nombre d'événements indésirables et d'événements indésirables graves liés de manière certaine à la transplantation de microbiote fécal (FMT).
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jusqu'à 2 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Ismaell Massalha, MD, Soroka University Medical Center
Publications et liens utiles
Publications générales
- Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV, Prieto PA, Vicente D, Hoffman K, Wei SC, Cogdill AP, Zhao L, Hudgens CW, Hutchinson DS, Manzo T, Petaccia de Macedo M, Cotechini T, Kumar T, Chen WS, Reddy SM, Szczepaniak Sloane R, Galloway-Pena J, Jiang H, Chen PL, Shpall EJ, Rezvani K, Alousi AM, Chemaly RF, Shelburne S, Vence LM, Okhuysen PC, Jensen VB, Swennes AG, McAllister F, Marcelo Riquelme Sanchez E, Zhang Y, Le Chatelier E, Zitvogel L, Pons N, Austin-Breneman JL, Haydu LE, Burton EM, Gardner JM, Sirmans E, Hu J, Lazar AJ, Tsujikawa T, Diab A, Tawbi H, Glitza IC, Hwu WJ, Patel SP, Woodman SE, Amaria RN, Davies MA, Gershenwald JE, Hwu P, Lee JE, Zhang J, Coussens LM, Cooper ZA, Futreal PA, Daniel CR, Ajami NJ, Petrosino JF, Tetzlaff MT, Sharma P, Allison JP, Jenq RR, Wargo JA. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):97-103. doi: 10.1126/science.aan4236. Epub 2017 Nov 2.
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- Chen D, Wu J, Jin D, Wang B, Cao H. Fecal microbiota transplantation in cancer management: Current status and perspectives. Int J Cancer. 2019 Oct 15;145(8):2021-2031. doi: 10.1002/ijc.32003. Epub 2018 Dec 30.
- Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA, Rodrigues RR, Chauvin JM, Morrison RM, Deblasio RN, Menna C, Ding Q, Pagliano O, Zidi B, Zhang S, Badger JH, Vetizou M, Cole AM, Fernandes MR, Prescott S, Costa RGF, Balaji AK, Morgun A, Vujkovic-Cvijin I, Wang H, Borhani AA, Schwartz MB, Dubner HM, Ernst SJ, Rose A, Najjar YG, Belkaid Y, Kirkwood JM, Trinchieri G, Zarour HM. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):595-602. doi: 10.1126/science.abf3363.
- Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, Ortenberg R, Lahat A, Katz L, Adler K, Dick-Necula D, Raskin S, Bloch N, Rotin D, Anafi L, Avivi C, Melnichenko J, Steinberg-Silman Y, Mamtani R, Harati H, Asher N, Shapira-Frommer R, Brosh-Nissimov T, Eshet Y, Ben-Simon S, Ziv O, Khan MAW, Amit M, Ajami NJ, Barshack I, Schachter J, Wargo JA, Koren O, Markel G, Boursi B. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):602-609. doi: 10.1126/science.abb5920. Epub 2020 Dec 10.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
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