Széklet mikrobiota transzplantáció immunellenőrzőpont-gátlókkal tüdőrákban
Széklet mikrobióta transzplantáció az immunellenőrzőpont-gátlók hatékonyságának javítására áttétes tüdőrák esetén
Az immunterápia a közelmúltban a rákellátás fő kezelési lehetőségévé vált, és számos rosszindulatú daganat, különösen a tüdőrák esetében javult a klinikai kimenetel. Ennek a kezelésnek a hosszú távú előnyei azonban korlátozottak. Ezért rendkívül fontos a válasz prediktív biomarkereinek megkülönböztetése a rezisztencia biomarkereitől, és szinergetikus stratégiák kidolgozása a jobb terápiás válasz érdekében. Az újonnan felbukkanó erős bizonyítékok azt mutatják, hogy a bél mikrobióma képes befolyásolni az immunterápiára adott választ. A tumorgenomikától eltérően a bél mikrobiomja módosítható, így az immunterápiára adott válasz fokozása érdekében történő modulálása vonzó terápiás stratégia.
Munkahipotézis: A székletmikrobióta transzplantációs (FMT) kezelés standard (kemo-)immunterápiával együtt, mint az áttétes tüdőrák első vonalbeli kezelése, javítja a betegség kontrollálási arányát.
A tanulmány fő célja a székletmikrobióta transzplantáció (FMT) biztonságosságának és hatékonyságának értékelése az immunterápiára adott válasz megváltoztatásában metasztatikus tüdőrákban szenvedő betegeknél. Az általános cél a mikrobiom összetételének és géntartalmának változásainak meghatározása azokban a betegekben, akik hatékonyabban reagálnak az immunterápiára az FMT után. Ez a megértés a jövőben mikrobiom-alapú kezelésekhez vezethet immunterápiával kombinálva, hogy jelentősen növelje a tüdőrák kezelésének hatékonyságát. Ebben a prospektív klinikai és molekuláris vizsgálatban mélyreható elemzést végzünk az FMT lehetséges szerepéről az immunterápia összefüggésében.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A daganattípusoknak csak egy kis csoportja részesül előnyben az immunkontrollpont-gátló kezelésben, ahol a legtöbb reagáló végül rezisztenciát fejleszt ki. A kezelésre reagáló betegek székletmikrobióta transzplantációjának (FMT) szájon át történő beadása jelentős mértékben javítja a programozott halál-ligandum 1 (PD-L1) alapú immunterápia eredményeit, valamint gátolja a tumor növekedését a fokozott dendritesejtes és T-sejtes válaszok révén.
Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy megvizsgálja az FMT-kezelés biztonságosságát és hatékonyságát az első vonalbeli (kemo-)immunterápiával kombinálva áttétes tüdőrákban. A tanulmány magában foglalja az FMT donorok és recipiensek mikrobiomösszetételének alapos elemzését, hogy összefüggésbe hozzuk a klinikai eredményekkel. Ezenkívül a vérmintákat egy új, kommenzális antigén microarray segítségével elemzik a gyors szérumprofil meghatározásához.
Azok a metasztatikus rosszindulatú daganatos betegek, akik teljes mértékben reagálnak az immunterápiára, székletimplantátum donorként szolgálnak. A kapszulákat egy donorral/kapszulával állítja elő Dr. Arik Segal laboratóriuma. Kettős vak megközelítésben a betegek az 1. (kemo-)immunterápiás ciklus első napján, majd 3-4 hetente kapnak FMT-t vagy placebót az alkalmazott specifikus (kemo-)immunoterápiás protokolltól függően. Az FMT-kezelés előtt a résztvevők aktív antibiotikumot vagy placebo antibiotikum-kapszulát kapnak. A vizsgálat során a résztvevőket a vizsgálat végéig képalkotó, laboratóriumi, életjelek és betegségállapot-értékelések segítségével értékelik.
A vizsgálatban résztvevőktől székletmintákat gyűjtenek a kezelés megkezdése előtt a (kemo-)immunoterápiás ciklus alatt, valamint a kezelés végén a mikrobiom szekvenálása és bioinformatikai elemzése céljából. Vérmintát vesznek minden donortól a vizsgálat kezdetén és minden recipienstől a felvételkor, minden FMT beadás napján és a kezelés végén.
Statisztika:
Az arányok különbségére és a 0,05-ös I-es típusú hibára vonatkozó egyoldalú teszt 88%-os ereje 30%-os különbség kimutatására az FMT és a placebo csoport között, összesen 80 randomizált beteg esetében, mindegyik kezelési csoportban 40-en. PD-L1 státusz szerint rétegezve.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Ismaell Massalha, M.D.
- Telefonszám: +972526995934
- E-mail: ismaell@post.bgu.ac.il
Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését
- Név: Amichay Meirovitz, Prof.
- Telefonszám: +972528805922
- E-mail: amichaym@gmail.com
Tanulmányi helyek
-
-
-
Beer sheva, Izrael
- Toborzás
- Soroka Medical Center
-
Kutatásvezető:
- Ismaell Massalha, M.D.
-
Petah Tikva, Izrael
- Még nincs toborzás
- Rabin Medical Center
-
Kapcsolatba lépni:
- Mor Moskovitz, MD
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Beteg (recipiens) felvételi kritériumai:
- Rosszindulatú daganat szövettanilag megerősített diagnózisa.
- 18 év feletti betegek.
- Kemoterápiával, immunkontroll-gátlókkal és/vagy célzott terápiával való kezelést tervező betegek.
- Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2
- Képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni.
Beteg (Recipiens) kizárási kritériumai:
- Súlyos vagy életveszélyes ételallergia (pl. dió, tenger gyümölcsei)
- Allergia vagy egyéb ellenjavallat az omeprazolra, a vizsgálati készítményre vagy a placebo összetevőire
- Pre- vagy probiotikumos kezelés a randomizációt megelőző négy hétben.
Súlyos immunhiány:
- Szisztémás kemoterápia <30 nappal a kiindulástól számítva
- Ismert neutropénia abszolút neutrofilekkel <1,0x109 sejt/µL
- Hosszan tartó kortikoszteroid-kezelés (amely napi 60 mg-nál nagyobb prednizonnal egyenértékű, több mint 30 napig) a randomizálást követő 8 héten belül
- Nyelési zavar, orális-motoros koordinációs zavar, kapszulák lenyelésének képtelensége
- Terhes vagy szoptató, illetve gyermekvállalást váró, illetve gyermeknemzést váró a vizsgálat tervezett időtartamán belül, az előszűrési vagy szűrővizsgálati látogatástól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
A donor befogadási kritériumai:
- Rosszindulatú daganat szövettanilag megerősített diagnózisa.
- 18 éves kor felett.
- Immunellenőrző pont gátlókkal kezelve és teljes válaszreakcióval.
- Jelenleg orvosi vizsgálaton vesz részt
A donor kizárási kritériumai:
- Nem fogyasztott antimikrobiális szert az elmúlt 3 hónapban
- Korábban nem volt kitéve HIV-nek vagy vírusos hepatitisnek, illetve nem szenved tuberkulózisban/látens tuberkulózisban
- Nincsenek vérrel terjedő vírusok kockázati tényezői, beleértve a magas kockázatú szexuális viselkedést, a tiltott drogok használatát, a tetoválást/testpiercinget/tűszúrásos sérülést/vérátömlesztést/akupunktúrát, mindezt az elmúlt 6 hónapban
- Nincsenek a 19-es koronavírus-betegséggel (COVID-19) vagy az orr-/torok- és/vagy székletmintával összhangban lévő jelek vagy tünetek kimutatható koronavírus-betegség 2-vel (CoV-2)
- Nem kapott élő attenuált vakcinát az elmúlt 6 hónapban
- Nincsenek mögöttes gasztrointesztinális állapotok/tünetek (pl. IBD, irritábilis bél szindróma (IBS), krónikus hasmenés, krónikus székrekedés, cöliákia, bélreszekció vagy bariatric műtét)
- Az adományozást megelőző 2 héten belül nem jelentkeztek akut hasmenés/gasztrointesztinális tünetek
- A családban nem fordult elő jelentős gyomor-bélrendszeri állapot (pl. gyulladásos bélbetegség (IBD) vagy vastagbélrák)
- A kórelőzményben nem szerepel atópia (pl. asztma, eozinofil rendellenességek)
- Nem szenved semmilyen szisztémás autoimmun betegségben
- A székletgyűjtést követő 2 héten belül nem kezd új kezelési rendet
- Nincs neurológiai vagy pszichiátriai állapot, vagy nem ismert a prionbetegség kockázata
- Nem szerepelt krónikus fájdalom szindróma, beleértve a krónikus fáradtság szindrómát és a fibromyalgiát
- A kórelőzményben nem kapott növekedési hormont, tehéntől származó inzulint vagy véralvadási faktor koncentrátumot
- Nem kapott kísérleti gyógyszert vagy vakcinát az elmúlt 6 hónapban
- Az elmúlt 6 hónapban nem utaztak trópusi országokba
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Négyszeres
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: standard ellátás (SoC) (IO±CTX) + FMT
Az 1. karba rendelt alanyoknak az első (kemo-)immunterápiás ciklus 1. napján, majd háromhetente le kell nyelni az FMT kapszulákat reggel tíz kapszulából és délután tíz kapszulából álló adagolási rend szerint. rövidítés: Immuno-Oncology (IO) Kemoterápia (CTX) |
A randomizációt követően a recipienseket antibiotikumokkal (Rifaximin) bélelőkondicionálják.
Más nevek:
Az FMT magában foglalja a székletbaktériumok átültetését egy szűrt donorból a recipiensbe.
Ezt a donortól származó, fagyasztva szárított székletet tartalmazó kapszula formájában per os érik el.
|
|
Nincs beavatkozás: standard ellátás
Az alanyok csak a standard ellátásban részesülnek.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Progressziómentes túlélés (PFS)
Időkeret: legfeljebb 2 évig
|
A PFS a szűréstől a progresszív betegség (PD) vagy bármely okból bekövetkezett halál időpontjáig eltelt idő.
A képalkotás számítógépes tomográfia (CT) és/vagy pozitronemissziós tomográfia (PET) segítségével történik.
|
legfeljebb 2 évig
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Teljes túlélés (OS)
Időkeret: legfeljebb 4 évig
|
Az operációs rendszer a véletlenszerűsítéstől a bármilyen okból bekövetkezett halálig eltelt idő.
|
legfeljebb 4 évig
|
|
Objektív válaszarány (ORR)
Időkeret: A randomizálástól (0. nap) a vizsgálat végéig
|
Az ORR azon alanyok százalékos aránya, akiknél teljes válasz (CR) vagy részleges válasz (PR) volt, az ir-RECIST v1.1 definíciója szerint, és a kapott legjobb válaszon alapul.
|
A randomizálástól (0. nap) a vizsgálat végéig
|
|
Betegségkontroll aránya
Időkeret: legfeljebb 2 évig
|
A Betegségkontroll aránya azon alanyok százalékos aránya, akiknél teljes válasz (CR), részleges válasz (PR) vagy stabil betegség (SD) volt, az ir-RECIST v1.1 definíciója szerint.
|
legfeljebb 2 évig
|
|
Mikrobiom elemzés
Időkeret: legfeljebb 2 évig
|
A donorok és a recipiensek székletének mikrobiomelemzése (FMT előtt és után), hogy feltárja az optimális mikrobióm-alapú összetevőket a rák immunterápia hatékonyságának jelentős növeléséhez
|
legfeljebb 2 évig
|
|
A szérum antitestszintek és a limfocita alpopuláció megoszlása
Időkeret: legfeljebb 2 évig
|
A bélmikrobákkal és élesztőgombákkal korrelálandó szérum antitestek és vér limfocita repertoárok a donorok és recipiensek vérmintái segítségével az FMT indukció előtt és után több időpontban
|
legfeljebb 2 évig
|
|
Biztonság és megvalósíthatóság
Időkeret: legfeljebb 2 évig
|
A nemkívánatos események és súlyos nemkívánatos események száma egyértelműen a széklet mikrobiota transzplantációjával (FMT) kapcsolatos.
|
legfeljebb 2 évig
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Ismaell Massalha, MD, Soroka University Medical Center
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV, Prieto PA, Vicente D, Hoffman K, Wei SC, Cogdill AP, Zhao L, Hudgens CW, Hutchinson DS, Manzo T, Petaccia de Macedo M, Cotechini T, Kumar T, Chen WS, Reddy SM, Szczepaniak Sloane R, Galloway-Pena J, Jiang H, Chen PL, Shpall EJ, Rezvani K, Alousi AM, Chemaly RF, Shelburne S, Vence LM, Okhuysen PC, Jensen VB, Swennes AG, McAllister F, Marcelo Riquelme Sanchez E, Zhang Y, Le Chatelier E, Zitvogel L, Pons N, Austin-Breneman JL, Haydu LE, Burton EM, Gardner JM, Sirmans E, Hu J, Lazar AJ, Tsujikawa T, Diab A, Tawbi H, Glitza IC, Hwu WJ, Patel SP, Woodman SE, Amaria RN, Davies MA, Gershenwald JE, Hwu P, Lee JE, Zhang J, Coussens LM, Cooper ZA, Futreal PA, Daniel CR, Ajami NJ, Petrosino JF, Tetzlaff MT, Sharma P, Allison JP, Jenq RR, Wargo JA. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):97-103. doi: 10.1126/science.aan4236. Epub 2017 Nov 2.
- Robert C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat Commun. 2020 Jul 30;11(1):3801. doi: 10.1038/s41467-020-17670-y.
- Chen D, Wu J, Jin D, Wang B, Cao H. Fecal microbiota transplantation in cancer management: Current status and perspectives. Int J Cancer. 2019 Oct 15;145(8):2021-2031. doi: 10.1002/ijc.32003. Epub 2018 Dec 30.
- Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA, Rodrigues RR, Chauvin JM, Morrison RM, Deblasio RN, Menna C, Ding Q, Pagliano O, Zidi B, Zhang S, Badger JH, Vetizou M, Cole AM, Fernandes MR, Prescott S, Costa RGF, Balaji AK, Morgun A, Vujkovic-Cvijin I, Wang H, Borhani AA, Schwartz MB, Dubner HM, Ernst SJ, Rose A, Najjar YG, Belkaid Y, Kirkwood JM, Trinchieri G, Zarour HM. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):595-602. doi: 10.1126/science.abf3363.
- Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, Ortenberg R, Lahat A, Katz L, Adler K, Dick-Necula D, Raskin S, Bloch N, Rotin D, Anafi L, Avivi C, Melnichenko J, Steinberg-Silman Y, Mamtani R, Harati H, Asher N, Shapira-Frommer R, Brosh-Nissimov T, Eshet Y, Ben-Simon S, Ziv O, Khan MAW, Amit M, Ajami NJ, Barshack I, Schachter J, Wargo JA, Koren O, Markel G, Boursi B. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):602-609. doi: 10.1126/science.abb5920. Epub 2020 Dec 10.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- sor 0173-21 ctil
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .