Fecale microbiota-transplantatie met immuuncontrolepuntremmers bij longkanker
Fecale microbiota-transplantatie om de werkzaamheid van immuuncontrolepuntremmers bij uitgezaaide longkanker te verbeteren
Immunotherapie is onlangs een gangbare behandelingsoptie geworden in de kankerzorg, met verbeterde klinische resultaten bij veel maligniteiten, vooral die van longkanker. De langetermijnvoordelen van deze behandeling zijn echter beperkt. Er is daarom een cruciale behoefte om voorspellende biomarkers van respons te onderscheiden van die van resistentie, en om synergetische strategieën te ontwikkelen voor een verbeterde therapeutische respons. Sterk opkomend bewijs geeft aan dat het darmmicrobioom het vermogen heeft om de respons op immunotherapie te beïnvloeden. In tegenstelling tot tumorgenomics is het darmmicrobioom aanpasbaar, en dus is de modulatie ervan om de respons op immunotherapie te verbeteren een aantrekkelijke therapeutische strategie.
Werkhypothese: behandeling met fecale microbiota-transplantatie (FMT) in combinatie met standaard (chemo-)immunotherapie als eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde longkanker verbetert de ziektecontrole.
Het hoofddoel van deze studie is het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van fecale microbiota-transplantatie (FMT) bij het veranderen van de respons op immunotherapie bij patiënten met uitgezaaide longkanker. Het algemene doel is om veranderingen in de samenstelling van het microbioom en de geninhoud te bepalen bij patiënten die na FMT efficiënter reageren op immunotherapie. Dit begrip kan leiden tot toekomstige op microbioom gebaseerde behandelingen in combinatie met immunotherapie om de effectiviteit van de behandeling van longkanker aanzienlijk te verhogen. In deze prospectieve klinische en moleculaire studie zullen we een diepgaande analyse uitvoeren van de mogelijke rol van FMT in de context van immunotherapie.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Slechts een klein deel van de tumortypen profiteert van therapie met immuuncheckpointremmers, waarbij de meeste responders uiteindelijk resistentie ontwikkelen. Het is gebleken dat orale toediening van fecale microbiota-transplantatie (FMT) van op de behandeling reagerende patiënten de immunotherapie-uitkomsten op basis van geprogrammeerde dood-ligand 1 (PD-L1) aanzienlijk verbetert en tumorgroei remt door versterkte dendritische cel- en T-celreacties.
Deze studie heeft tot doel de veiligheid en werkzaamheid van FMT-behandeling in combinatie met eerstelijns (chemo-)immunotherapie bij gemetastaseerde longkanker te onderzoeken. De studie omvat een grondige analyse van de samenstelling van het microbioom van FMT-donoren en -ontvangers om te worden gecorreleerd met klinische resultaten. Bovendien zullen bloedmonsters worden geanalyseerd met behulp van een nieuwe commensale antigeen-microarray voor snelle serumprofilering.
Patiënten met gemetastaseerde maligniteit die volledig reageren op immunotherapie, zullen dienen als fecale implantaatdonoren. Capsules worden geproduceerd met één donor/capsule door Dr. Arik Segal's Lab. In een dubbelblinde benadering krijgen patiënten ofwel FMT- ofwel placebocapsules op de eerste dag van (chemo-)immunotherapiecyclus 1 en vervolgens elke 3-4 weken op basis van het specifieke gebruikte (chemo-)immunotherapieprotocol. Voorafgaand aan de FMT-behandeling krijgen deelnemers capsules met actieve antibiotica of placebo-antibiotica. Studiedeelnemers zullen gedurende de studie worden geëvalueerd met behulp van beeldvorming, laboratorium, vitale functies en beoordelingen van de ziektestatus tot het einde van de studie.
Voor de start van de behandeling tijdens de (chemo-)immunotherapiecyclus en aan het einde van de behandeling zullen ontlastingsmonsters van studiedeelnemers worden verzameld voor sequentiebepaling en bio-informatica-analyse van het microbioom. Bij de start van het onderzoek zullen bloedmonsters worden afgenomen van alle donoren en van alle ontvangers bij de werving, op de dag van elke FMT-toediening en aan het einde van de behandeling.
Statistieken:
Een eenzijdige test voor verschil in proporties en type I-fout van 0,05 heeft een vermogen van 88% om een verschil in respons van 30% tussen de FMT- en placebogroep te detecteren, voor in totaal 80 gerandomiseerde patiënten, 40 in elke behandelingsgroep gestratificeerd naar PD-L1-status.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Ismaell Massalha, M.D.
- Telefoonnummer: +972526995934
- E-mail: ismaell@post.bgu.ac.il
Studie Contact Back-up
- Naam: Amichay Meirovitz, Prof.
- Telefoonnummer: +972528805922
- E-mail: amichaym@gmail.com
Studie Locaties
-
-
-
Beer sheva, Israël
- Werving
- Soroka Medical Center
-
Hoofdonderzoeker:
- Ismaell Massalha, M.D.
-
Petah Tikva, Israël
- Nog niet aan het werven
- Rabin Medical Center
-
Contact:
- Mor Moskovitz, MD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Patiënt (ontvanger) opnamecriteria:
- Een histologisch bevestigde diagnose van maligniteit.
- Patiënten ouder dan 18 jaar.
- Patiënten die van plan zijn te worden behandeld met chemotherapie, immuuncontrolepuntremmers en/of gerichte therapie.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0-2
- In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
Uitsluitingscriteria patiënt (ontvanger):
- Ernstige of levensbedreigende voedselallergie (bijv. noten, zeevruchten)
- Allergie of andere contra-indicatie voor omeprazol, geneesmiddel voor onderzoek of placebo-ingrediënten
- Behandeling met pre- of probiotica in de vier weken voorafgaand aan randomisatie.
Ernstige immunodeficiëntie:
- Systemische chemotherapie <30 dagen vanaf baseline
- Bekende neutropenie met absolute neutrofielen <1,0x109 cellen/µL
- Langdurige behandeling met corticosteroïden (overeenkomend met prednison >60 mg per dag gedurende >30 dagen) binnen 8 weken na randomisatie
- Slikstoornis, discoördinatie van de mondmotoriek, onvermogen om capsules door te slikken
- Zwanger of borstvoeding gevend of in verwachting zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, vanaf de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
Criteria voor donoropname:
- Een histologisch bevestigde diagnose van maligniteit.
- Ouder dan 18 jaar.
- Behandeld met immuuncontrolepuntremmers en met een volledige respons.
- Volgt momenteel medische follow-ups
Criteria voor uitsluiting van donoren:
- Heeft de afgelopen 3 maanden geen antimicrobiële middelen gebruikt
- Geen eerdere blootstelling aan HIV of virale hepatitis of lijden aan tuberculose/latente tuberculose
- Geen risicofactoren voor door bloed overgedragen virussen, inclusief risicovol seksueel gedrag, gebruik van illegale drugs, tatoeage/piercing/prikletsel/bloedtransfusie/acupunctuur, allemaal in de afgelopen 6 maanden
- Geen tekenen of symptomen die overeenkomen met ziekte van het coronavirus 19 (COVID-19) of een neus-/keel- en/of ontlastingsmonster met detecteerbare ziekte van het coronavirus 2 (CoV-2)
- Heeft in de afgelopen 6 maanden geen levend verzwakt vaccin gekregen
- Geen onderliggende gastro-intestinale aandoeningen/symptomen (bijv. voorgeschiedenis van IBD, prikkelbare darmsyndroom (PDS), chronische diarree, chronische constipatie, coeliakie, darmresectie of bariatrische chirurgie)
- Geen acute diarree/gastro-intestinale symptomen binnen de 2 weken voorafgaand aan de donatie
- Geen familiegeschiedenis van significante gastro-intestinale aandoeningen (bijvoorbeeld familiegeschiedenis van inflammatoire darmziekte (IBD) of colorectale kanker)
- Geen voorgeschiedenis van atopie (bijvoorbeeld astma, eosinofiele stoornissen)
- Heeft geen last van systemische auto-immuunziekten
- Begint geen nieuwe behandelingsregimes binnen 2 weken na fecale verzameling
- Geen neurologische of psychiatrische aandoeningen of bekend risico op prionziekte
- Geen geschiedenis van chronische pijnsyndromen, waaronder chronisch vermoeidheidssyndroom en fibromyalgie
- Geen geschiedenis van het ontvangen van groeihormoon, insuline van koeien of stollingsfactorconcentraten
- Heeft de afgelopen 6 maanden geen experimenteel medicijn of vaccin gekregen
- Geen geschiedenis van reizen naar tropische landen in de afgelopen 6 maanden
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: zorgstandaard (SoC) (IO±CTX) + FMT
Proefpersonen die zijn toegewezen aan arm 1 zullen op dag 1 van de eerste (chemo-)immunotherapiecyclus, en vervolgens om de drie weken, FMT-capsules moeten slikken in een schema van tien capsules 's ochtends en tien capsules' s middags. afkorting: Immuno-Oncologie (IO) Chemotherapie (CTX) |
Ontvangers ondergaan na randomisatie darmvoorbereiding met antibiotica (rifaximine).
Andere namen:
FMT omvat de transplantatie van fecale bacteriën van een gescreende donor naar een ontvanger.
Dit wordt per os bereikt in de vorm van een capsule met gevriesdroogde ontlasting, verkregen van de donor.
|
|
Geen tussenkomst: standaardbehandeling
De proefpersonen krijgen uitsluitend een standaardbehandeling.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: tot 2 jaar
|
PFS wordt gedefinieerd als de tijd die is verstreken vanaf de screening tot de datum van progressieve ziekte (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Beeldvorming zal worden uitgevoerd met behulp van computertomografie (CT) en/of positronemissietomografie (PET).
|
tot 2 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: tot 4 jaar
|
OS wordt gedefinieerd als de tijd die is verstreken van randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
|
tot 4 jaar
|
|
Objectief responspercentage (ORR)
Tijdsspanne: Vanaf randomisatie (dag 0) tot het einde van de studie
|
ORR wordt gedefinieerd als het percentage proefpersonen met een complete respons (CR) of partiële respons (PR), zoals gedefinieerd door ir-RECIST v1.1, en is gebaseerd op de best verkregen respons.
|
Vanaf randomisatie (dag 0) tot het einde van de studie
|
|
Snelheid van ziektebestrijding
Tijdsspanne: tot 2 jaar
|
Rate of Disease Control wordt gedefinieerd als het percentage proefpersonen met een complete respons (CR), partiële respons (PR) of stabiele ziekte (SD), zoals gedefinieerd door ir-RECIST v1.1.
|
tot 2 jaar
|
|
Microbioom analyse
Tijdsspanne: tot 2 jaar
|
Microbioomanalyse van de ontlasting van donoren en ontvangers (voor en na FMT) om de optimale op het microbioom gebaseerde componenten te onthullen om de effectiviteit van kankerimmunotherapie aanzienlijk te verhogen
|
tot 2 jaar
|
|
Serum-antilichaamniveaus en distributie van lymfocytensubpopulatie
Tijdsspanne: tot 2 jaar
|
Analyse van serumantilichamen en bloedlymfocytenrepertoires om te correleren met darmmicroben en gisten via bloedmonsters van donoren en ontvangers op verschillende tijdstippen voorafgaand aan en na FMT-inductie
|
tot 2 jaar
|
|
Veiligheid en haalbaarheid
Tijdsspanne: tot 2 jaar
|
Aantal bijwerkingen en ernstige bijwerkingen die zeker verband houden met fecale microbiota-transplantatie (FMT).
|
tot 2 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Ismaell Massalha, MD, Soroka University Medical Center
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV, Prieto PA, Vicente D, Hoffman K, Wei SC, Cogdill AP, Zhao L, Hudgens CW, Hutchinson DS, Manzo T, Petaccia de Macedo M, Cotechini T, Kumar T, Chen WS, Reddy SM, Szczepaniak Sloane R, Galloway-Pena J, Jiang H, Chen PL, Shpall EJ, Rezvani K, Alousi AM, Chemaly RF, Shelburne S, Vence LM, Okhuysen PC, Jensen VB, Swennes AG, McAllister F, Marcelo Riquelme Sanchez E, Zhang Y, Le Chatelier E, Zitvogel L, Pons N, Austin-Breneman JL, Haydu LE, Burton EM, Gardner JM, Sirmans E, Hu J, Lazar AJ, Tsujikawa T, Diab A, Tawbi H, Glitza IC, Hwu WJ, Patel SP, Woodman SE, Amaria RN, Davies MA, Gershenwald JE, Hwu P, Lee JE, Zhang J, Coussens LM, Cooper ZA, Futreal PA, Daniel CR, Ajami NJ, Petrosino JF, Tetzlaff MT, Sharma P, Allison JP, Jenq RR, Wargo JA. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):97-103. doi: 10.1126/science.aan4236. Epub 2017 Nov 2.
- Robert C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat Commun. 2020 Jul 30;11(1):3801. doi: 10.1038/s41467-020-17670-y.
- Chen D, Wu J, Jin D, Wang B, Cao H. Fecal microbiota transplantation in cancer management: Current status and perspectives. Int J Cancer. 2019 Oct 15;145(8):2021-2031. doi: 10.1002/ijc.32003. Epub 2018 Dec 30.
- Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA, Rodrigues RR, Chauvin JM, Morrison RM, Deblasio RN, Menna C, Ding Q, Pagliano O, Zidi B, Zhang S, Badger JH, Vetizou M, Cole AM, Fernandes MR, Prescott S, Costa RGF, Balaji AK, Morgun A, Vujkovic-Cvijin I, Wang H, Borhani AA, Schwartz MB, Dubner HM, Ernst SJ, Rose A, Najjar YG, Belkaid Y, Kirkwood JM, Trinchieri G, Zarour HM. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):595-602. doi: 10.1126/science.abf3363.
- Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, Ortenberg R, Lahat A, Katz L, Adler K, Dick-Necula D, Raskin S, Bloch N, Rotin D, Anafi L, Avivi C, Melnichenko J, Steinberg-Silman Y, Mamtani R, Harati H, Asher N, Shapira-Frommer R, Brosh-Nissimov T, Eshet Y, Ben-Simon S, Ziv O, Khan MAW, Amit M, Ajami NJ, Barshack I, Schachter J, Wargo JA, Koren O, Markel G, Boursi B. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):602-609. doi: 10.1126/science.abb5920. Epub 2020 Dec 10.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- sor 0173-21 ctil
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .