Трансплантация фекальной микробиоты с ингибиторами иммунных контрольных точек при раке легкого
Трансплантация фекальной микробиоты для повышения эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек при метастатическом раке легкого
Иммунотерапия в последнее время стала основным методом лечения рака с улучшением клинических результатов при многих злокачественных новообразованиях, особенно при раке легких. Однако долгосрочные преимущества этого лечения ограничены. Поэтому крайне необходимо отличать прогностические биомаркеры ответа от биомаркеров резистентности и разрабатывать синергетические стратегии для улучшения терапевтического ответа. Новые убедительные доказательства указывают на то, что микробиом кишечника может влиять на реакцию на иммунотерапию. В отличие от геномики опухоли, кишечный микробиом поддается модификации, поэтому его модуляция для усиления ответа на иммунотерапию является привлекательной терапевтической стратегией.
Рабочая гипотеза: трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) в сочетании со стандартной (химио-) иммунотерапией в качестве лечения первой линии метастатического рака легкого повышает скорость контроля заболевания.
Основная цель этого исследования — оценить безопасность и эффективность трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) в изменении ответа на иммунотерапию у пациентов с метастатическим раком легкого. Общая цель состоит в том, чтобы определить изменения состава микробиома и содержания генов у пациентов, которые более эффективно реагируют на иммунотерапию после ТФМ. Это понимание может привести к будущим методам лечения на основе микробиома в сочетании с иммунотерапией, чтобы значительно повысить эффективность лечения рака легких. В этом проспективном клиническом и молекулярном исследовании мы проведем углубленный анализ потенциальной роли FMT в контексте иммунотерапии.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Только небольшое подмножество типов опухолей получает пользу от терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, при этом у большинства респондентов в конечном итоге развивается резистентность. Было обнаружено, что пероральное введение трансплантации фекальной микробиоты (FMT) от пациентов, реагирующих на лечение, значительно улучшает результаты иммунотерапии на основе лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1), а также ингибирует рост опухоли за счет усиленного ответа дендритных клеток и Т-клеток.
Это исследование направлено на изучение безопасности и эффективности лечения FMT в сочетании с (химио-) иммунотерапией первой линии при метастатическом раке легкого. Исследование будет включать в себя тщательный анализ состава микробиома доноров и реципиентов ТФМ для сопоставления с клиническими результатами. Кроме того, образцы крови будут анализироваться с использованием нового микрочипа комменсальных антигенов для быстрого определения профиля сыворотки.
Пациенты с метастатическим злокачественным новообразованием, которые полностью реагируют на иммунотерапию, будут служить донорами фекальных имплантатов. Капсулы будут производиться с одним донором/капсулой в лаборатории доктора Арика Сигала. При двойном слепом подходе пациенты будут получать либо ТФМ, либо капсулы плацебо в первый день 1-го цикла (химио-)иммунотерапии, а затем каждые 3-4 недели в зависимости от используемого конкретного протокола (химио-)иммунотерапии. Перед лечением FMT участники получат либо активный антибиотик, либо капсулы с антибиотиком плацебо. Участники исследования будут оцениваться на протяжении всего исследования с использованием изображений, лабораторных показателей, показателей жизнедеятельности и оценок состояния заболевания до конца исследования.
Образцы стула участников исследования будут собираться перед началом лечения во время цикла (химио-)иммунотерапии и в конце лечения для секвенирования и биоинформатического анализа микробиома. Образцы крови будут собираться у всех доноров в начале исследования и у всех реципиентов при наборе, в день каждого введения ТФМ и в конце лечения.
Статистика:
Односторонний тест на разницу в пропорциях и ошибку типа I 0,05 будет иметь мощность 88% для выявления 30% разницы в ответе между группой FMT и группой плацебо, в общей сложности для 80 рандомизированных пациентов, по 40 в каждой группе лечения. стратифицированы по статусу PD-L1.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Ismaell Massalha, M.D.
- Номер телефона: +972526995934
- Электронная почта: ismaell@post.bgu.ac.il
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Amichay Meirovitz, Prof.
- Номер телефона: +972528805922
- Электронная почта: amichaym@gmail.com
Места учебы
-
-
-
Beer sheva, Израиль
- Рекрутинг
- Soroka Medical Center
-
Главный следователь:
- Ismaell Massalha, M.D.
-
Petah Tikva, Израиль
- Еще не набирают
- Rabin Medical Center
-
Контакт:
- Mor Moskovitz, MD
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения пациента (получателя):
- Гистологически подтвержденный диагноз злокачественного новообразования.
- Пациенты старше 18 лет.
- Пациенты, планирующие лечение химиотерапией, ингибиторами контрольных точек иммунного ответа и/или таргетной терапией.
- Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-2
- Возможность предоставить письменное информированное согласие.
Пациент (Реципиент) Критерии исключения:
- Тяжелая или опасная для жизни пищевая аллергия (например, орехи, морепродукты)
- Аллергия или другие противопоказания к омепразолу, исследуемому лекарственному средству или ингредиентам плацебо.
- Лечение пре- или пробиотиками за четыре недели до рандомизации.
Тяжелый иммунодефицит:
- Системная химиотерапия <30 дней от исходного уровня
- Известная нейтропения с абсолютным числом нейтрофилов <1,0x109 клеток/мкл
- Длительное лечение кортикостероидами (эквивалентно преднизолону > 60 мг в день в течение > 30 дней) в течение 8 недель после рандомизации
- Нарушение глотания, орально-моторная дискоординация, неспособность проглотить капсулы
- Беременные или кормящие грудью или ожидающие зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
Критерии включения доноров:
- Гистологически подтвержденный диагноз злокачественного новообразования.
- Возраст старше 18 лет.
- Лечение ингибиторами контрольных точек иммунитета и полный ответ.
- В настоящее время проходит диспансерное наблюдение
Критерии исключения доноров:
- Не принимал противомикробные препараты в течение последних 3 месяцев
- Отсутствие предшествующего контакта с ВИЧ или вирусным гепатитом или заболевания туберкулезом/латентным туберкулезом
- Отсутствие факторов риска передающихся через кровь вирусов, включая рискованное сексуальное поведение, употребление запрещенных наркотиков, любые татуировки/пирсинг/травмы иглой/переливание крови/иглоукалывание, все в течение последних 6 месяцев
- Отсутствие признаков или симптомов, соответствующих коронавирусному заболеванию 19 (COVID-19), или образцов носа/горла и/или кала с обнаруживаемым коронавирусным заболеванием 2 (CoV-2)
- Не получали живую аттенуированную вакцину в течение последних 6 мес.
- Отсутствие основных желудочно-кишечных заболеваний/симптомов (например, ВЗК в анамнезе, синдрома раздраженного кишечника (СРК), хронической диареи, хронического запора, глютеновой болезни, резекции кишечника или бариатрической хирургии)
- Отсутствие острой диареи/желудочно-кишечных симптомов в течение 2 недель до сдачи крови
- Отсутствие семейного анамнеза каких-либо серьезных желудочно-кишечных заболеваний (например, семейного анамнеза воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) или колоректального рака)
- Отсутствие в анамнезе атопии (например, астмы, эозинофильных нарушений)
- Не страдает какими-либо системными аутоиммунными заболеваниями
- Не начинать никаких новых схем лечения в течение 2 недель после сбора фекалий.
- Нет неврологических или психических заболеваний или известного риска прионной болезни.
- Отсутствие в анамнезе хронических болевых синдромов, включая синдром хронической усталости и фибромиалгию.
- Нет истории получения гормона роста, инсулина от коров или концентратов фактора свертывания крови
- Не получал экспериментальный препарат или вакцину в течение последних 6 месяцев.
- Нет истории поездок в тропические страны в течение последних 6 месяцев
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: стандарт медицинской помощи (SoC) (IO±CTX) + FMT
Субъекты, назначенные на группу 1, должны будут глотать капсулы FMT по схеме: десять капсул утром и десять капсул днем в 1-й день первого (химио-)иммунотерапевтического цикла, а затем каждые три недели. аббревиатура: Иммуноонкология (ИО) Химиотерапия (CTX) |
После рандомизации реципиентам будет проведено предварительное кондиционирование кишечника антибиотиками (рифаксимин).
Другие имена:
ТФМ включает трансплантацию фекальных бактерий от проверенного донора реципиенту.
Это будет достигнуто per os в виде капсулы, содержащей лиофилизированный стул, полученный от донора.
|
|
Без вмешательства: стандартное лечение
Субъекты будут получать только стандартное лечение.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Выживание без прогресса (PFS)
Временное ограничение: до 2 лет
|
ВБП определяется как время, прошедшее от скрининга до даты прогрессирования заболевания (PD) или смерти от любой причины.
Визуализация будет выполняться с использованием компьютерной томографии (КТ) и/или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
|
до 2 лет
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: до 4 лет
|
ОВ определяется как время, прошедшее от рандомизации до смерти от любой причины.
|
до 4 лет
|
|
Частота объективных ответов (ЧОО)
Временное ограничение: От рандомизации (день 0) до конца исследования
|
ORR определяется как процент субъектов, у которых был полный ответ (CR) или частичный ответ (PR), как определено ir-RECIST v1.1, и основан на наилучшем полученном ответе.
|
От рандомизации (день 0) до конца исследования
|
|
Скорость борьбы с болезнями
Временное ограничение: до 2 лет
|
Уровень контроля заболевания определяется как процент субъектов, у которых был полный ответ (CR), частичный ответ (PR) или стабильное заболевание (SD), как определено ir-RECIST v1.1.
|
до 2 лет
|
|
Анализ микробиома
Временное ограничение: до 2 лет
|
Анализ микробиома стула доноров и реципиентов (до и после ТФМ) для выявления оптимальных компонентов на основе микробиома для значительного повышения эффективности иммунотерапии рака
|
до 2 лет
|
|
Уровни сывороточных антител и распределение субпопуляций лимфоцитов
Временное ограничение: до 2 лет
|
Анализ сывороточных антител и репертуара лимфоцитов крови для корреляции с кишечными микробами и дрожжами с помощью образцов крови доноров и реципиентов в несколько моментов времени до и после индукции FMT
|
до 2 лет
|
|
Безопасность и осуществимость
Временное ограничение: до 2 лет
|
Количество нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений, определенно связанных с трансплантацией фекальной микробиоты (ТФМ).
|
до 2 лет
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Ismaell Massalha, MD, Soroka University Medical Center
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV, Prieto PA, Vicente D, Hoffman K, Wei SC, Cogdill AP, Zhao L, Hudgens CW, Hutchinson DS, Manzo T, Petaccia de Macedo M, Cotechini T, Kumar T, Chen WS, Reddy SM, Szczepaniak Sloane R, Galloway-Pena J, Jiang H, Chen PL, Shpall EJ, Rezvani K, Alousi AM, Chemaly RF, Shelburne S, Vence LM, Okhuysen PC, Jensen VB, Swennes AG, McAllister F, Marcelo Riquelme Sanchez E, Zhang Y, Le Chatelier E, Zitvogel L, Pons N, Austin-Breneman JL, Haydu LE, Burton EM, Gardner JM, Sirmans E, Hu J, Lazar AJ, Tsujikawa T, Diab A, Tawbi H, Glitza IC, Hwu WJ, Patel SP, Woodman SE, Amaria RN, Davies MA, Gershenwald JE, Hwu P, Lee JE, Zhang J, Coussens LM, Cooper ZA, Futreal PA, Daniel CR, Ajami NJ, Petrosino JF, Tetzlaff MT, Sharma P, Allison JP, Jenq RR, Wargo JA. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):97-103. doi: 10.1126/science.aan4236. Epub 2017 Nov 2.
- Robert C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat Commun. 2020 Jul 30;11(1):3801. doi: 10.1038/s41467-020-17670-y.
- Chen D, Wu J, Jin D, Wang B, Cao H. Fecal microbiota transplantation in cancer management: Current status and perspectives. Int J Cancer. 2019 Oct 15;145(8):2021-2031. doi: 10.1002/ijc.32003. Epub 2018 Dec 30.
- Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA, Rodrigues RR, Chauvin JM, Morrison RM, Deblasio RN, Menna C, Ding Q, Pagliano O, Zidi B, Zhang S, Badger JH, Vetizou M, Cole AM, Fernandes MR, Prescott S, Costa RGF, Balaji AK, Morgun A, Vujkovic-Cvijin I, Wang H, Borhani AA, Schwartz MB, Dubner HM, Ernst SJ, Rose A, Najjar YG, Belkaid Y, Kirkwood JM, Trinchieri G, Zarour HM. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):595-602. doi: 10.1126/science.abf3363.
- Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, Ortenberg R, Lahat A, Katz L, Adler K, Dick-Necula D, Raskin S, Bloch N, Rotin D, Anafi L, Avivi C, Melnichenko J, Steinberg-Silman Y, Mamtani R, Harati H, Asher N, Shapira-Frommer R, Brosh-Nissimov T, Eshet Y, Ben-Simon S, Ziv O, Khan MAW, Amit M, Ajami NJ, Barshack I, Schachter J, Wargo JA, Koren O, Markel G, Boursi B. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):602-609. doi: 10.1126/science.abb5920. Epub 2020 Dec 10.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- sor 0173-21 ctil
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .