KSH01-TCRT Tumeurs solides (KSH01-TCRT)

Critère d'intégration:

• Participer volontairement à la recherche clinique; comprendre pleinement cette recherche et signer volontairement un consentement éclairé ; être prêt à suivre et avoir la capacité de terminer toutes les procédures expérimentales ;
• Homme ou femme, âgé de 18 à 70 ans (inclus) ;

• Sujets atteints de tumeurs solides malignes avancées confirmées par histologie ou cytologie ;

  • Phase d'escalade de dose : sujets qui n'ont pas de traitement standard, ou qui ont échoué ou rechuté après un traitement standard, ou qui ne peuvent pas tolérer un traitement standard avec une expression cible positive ;
  • Phase d'expansion de la dose : sujets positifs ciblés qui ont progressé avec le traitement de première ligne ;
• HLA-A*02 positif et cible tumorale positive (l'intensité de coloration des cellules tumorales cibles est divisée en 0, 1+, 2+, 3+, > 30 % des cellules cancéreuses expriment 2+ ou 3+ positif positif pour la cible)
• Toutes les toxicités causées par un traitement antitumoral antérieur ont été réduites au grade 0-1 (selon la version 5.0 du NCI CTCAE) ou à un niveau acceptable pour les critères d'inclusion/exclusion. À l'exception d'autres toxicités telles que l'alopécie et le vitiligo qui, selon les chercheurs, ne présentent pas de risque pour la sécurité des sujets ;
• Fonction organique suffisante (sans recevoir de soutien médical tel qu'une transfusion sanguine et un facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 14 jours précédant la réinfusion cellulaire), définie comme suit :

• Système sanguin :

  • Le nombre de neutrophiles (ANC) n'est pas inférieur à la limite inférieure de la valeur normale du centre ;
  • Les globules blancs (GB) ne sont pas inférieurs à la limite inférieure de la valeur normale du centre ;
  • Le nombre de plaquettes (PLT) n'est pas inférieur à la limite inférieure de la valeur normale dans notre centre ;
  • Hémoglobine (Hb) pas moins de 0,8*LLN (limite inférieure de la normale) ;

• La fonction hépatique:

  • Bilirubine totale (TBIL) ≤ 2,0 × limite supérieure de la normale (LSN), les sujets atteints de la maladie de Gilbert doivent être ≤ 3 × LSN ;
  • Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LSN (dans la phase d'expansion de la dose, les sujets présentant des métastases hépatiques ou un cancer du foie peuvent être ≤ 5 × LSN); phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN (sujets avec métastases osseuses, ALP ≤ 5 × LSN);

• Fonction rénale:

  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (formule Cockcroft-Gault : ([140-âge] × poids [kg] × [0,85, pour les femmes seulement])/(72×créatinine (mg/dl)));
  • La protéine urinaire qualitative est ≤1+ ; si la protéine urinaire qualitative est ≥ 2+, un examen quantitatif des protéines urinaires sur 24 heures est requis, et si la protéine urinaire quantitative sur 24 heures est < 1 g, il est acceptable ;
• Fonction de coagulation :

Ceux qui n'ont pas reçu de traitement anticoagulant : le rapport international normalisé (INR), le temps de thromboplastine partielle activée (APTT) doivent être inférieurs ou égaux à 1,5 × LSN ; les patients présentant des métastases hépatiques ou un cancer du foie doivent être inférieurs ou égaux à 2 × LSN ;

• État physique : score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1 ;
• Période de survie attendue ≥ 12 semaines ;
• Selon les critères RECIST 1.1, il existe au moins une lésion mesurable (phase d'expansion de dose) ou une lésion évaluable (phase d'escalade de dose) ;
• Après évaluation, suffisamment de cellules PBMC peuvent être collectées chez le sujet pour préparer des cellules TCR-T autologues ;
• Après évaluation, les cellules TCR-T autologues préparées sont en quantité suffisante et de qualité qualifiée, et peuvent être utilisées pour la réinjection clinique de la dose correspondante ;
• Les sujets féminins ayant un potentiel fertile ont un résultat négatif de grossesse sanguine dans les 3 jours précédant la réinfusion cellulaire et sont disposés à s'abstenir de relations sexuelles ou à prendre des médicaments à haute efficacité médicalement approuvés à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la fin de la dernier médicament. mesures contraceptives (p. ex. DIU, préservatifs);
• Les sujets masculins sont disposés à rester abstinents ou à prendre des mesures contraceptives à haute efficacité médicalement approuvées à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la fin du dernier médicament, et ne donnent pas de sperme pendant cette période.
• Tous les sujets sont tenus de fournir des échantillons de tissus tumoraux pouvant être utilisés pour l'analyse cible, qui doivent être des échantillons archivés ou des échantillons de biopsie frais (les échantillons de biopsie osseuse ne sont pas acceptés). Seuls ceux dont l'expression cible est positive peuvent entrer dans l'étude.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de maladies allergiques graves, d'allergie médicamenteuse grave (y compris les médicaments testés non commercialisés) ou d'allergie connue à l'un des composants des médicaments recommandés (y compris les médicaments de prétraitement) dans ce programme ;
• Ceux qui ont reçu une reconstruction de l'artère coronaire dans le passé ;
• Signes de troubles hémorragiques importants ou d'autres risques hémorragiques importants :
• Antécédents d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie intrarachidienne ;
• Les lésions tumorales envahissent les gros vaisseaux sanguins et présentent un risque hémorragique évident ;
• Une thrombose ou une embolie est survenue dans les 6 mois précédant la réinfusion cellulaire ;
• Une hémoptysie ou une hémorragie tumorale cliniquement significative est survenue dans le mois précédant la réinfusion cellulaire ;
• Un traitement anticoagulant à visée thérapeutique (sauf héparine de bas poids moléculaire) a été utilisé dans les 2 semaines précédant la reperfusion cellulaire ;
• Des antiagrégants plaquettaires tels que l'aspirine (>325 mg/j), le clopidogrel (>75 mg/j), le dipyridamole, la ticlopidine ou la cilostazine ont été utilisés dans les 10 jours précédant la réinfusion cellulaire azoles, etc. ;

• A reçu les traitements ou médicaments suivants avant la réinfusion cellulaire :

  • Plaies, ulcères ou fractures non cicatrisés dans les 28 jours précédant la réinfusion cellulaire ;
  • Inoculé avec un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la réinfusion cellulaire ;
  • A reçu un traitement à la nitrosourée ou à la mitomycine C dans les 6 semaines précédant la perfusion cellulaire ; reçu un traitement oral au fluorouracile 2 semaines avant la perfusion cellulaire ou dans les ●demi-vies du médicament (selon la plus longue) ;
• A reçu des corticostéroïdes dans les 2 semaines précédant la réinfusion cellulaire, ou on s'attend à ce qu'un traitement aux corticostéroïdes soit nécessaire pendant le prélèvement sanguin, le prélèvement cellulaire ou la réinfusion cellulaire ; sauf dans les cas suivants : courte durée (≤7 jours), dose inférieure ou égale à 10 mg/j de prednisone ou dose équivalente de corticoïdes pour la prévention ou le traitement d'affections non auto-immunes ; les corticostéroïdes topiques, intranasaux, intraoculaires, intraarticulaires ou inhalés ;
• Métastases leptoméningées connues ou métastases du système nerveux central incontrôlées ou symptomatiques se manifestant par des symptômes cliniques, un œdème cérébral, une compression de la moelle épinière et/ou une croissance progressive. Les sujets ayant des antécédents de métastases du système nerveux central ou de compression de la moelle épinière sont acceptables s'ils ont clairement reçu un traitement et sont cliniquement stables après 8 semaines d'arrêt des anticonvulsivants et des stéroïdes avant la réinfusion cellulaire ;
• L'existence de toute forme d'immunodéficience primaire ;
• Il y a une maladie auto-immune active, ou il y a des antécédents de maladie auto-immune et une rechute est attendue (y compris, mais sans s'y limiter : lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, psoriasis, sclérose en plaques, maladie intestinale inflammatoire, besoin d'asthme bronchique dilatateurs, à l'exception des cas suivants : diabète de type 1 ; affections cutanées ne nécessitant pas de traitement systémique [p. ex., vitiligo, psoriasis, alopécie] ; hypothyroïdie recevant uniquement un traitement hormonal substitutif ; asthme infantile en rémission complète sans aucune intervention à l'âge adulte ; ou autres qui ne devraient pas rechute en l'absence de déclencheurs externes);
• Dans les 6 mois précédant la réinfusion cellulaire, les conditions suivantes se sont produites : infarctus du myocarde, angor sévère/instable, arythmie cliniquement significative nécessitant une intervention clinique, accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, hémorragie sous-arachnoïdienne, insuffisance cardiaque avec la New York Heart Association (NYHA) classe ≥ II ;
• Il existe actuellement un épanchement pleural, péricardique et ascite incontrôlable ;

• Avant la réinfusion cellulaire, il y a :

  • Syndrome du QT long congénital
  • Utilisation d'un stimulateur cardiaque
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %
  • Intervalle QTcF > 480 msec (QTcF=QT/(RR^0.33))
  • Troponine cardiaque I ou T > 2,0 LSN
  • Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun ≥ 13,3 mM)
  • Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) ;
  • Volume expiratoire forcé dans la première seconde (FEV1) ≤ 60 % ou ceux qui ont besoin d'une oxygénothérapie supplémentaire ;
• Fièvre inexpliquée > 38,5 °C lors du dépistage ou avant la réinfusion cellulaire (la fièvre due à la tumeur peut être incluse dans le groupe selon le jugement de l'investigateur) ;
• Antécédents connus de transplantation d'organe allogénique ;
• Antécédents connus d'abus d'alcool, d'abus de substances psychotropes ou d'abus de drogues ;
• Avoir des antécédents clairs de troubles neurologiques ou mentaux, tels que l'épilepsie, la démence, la schizophrénie, etc. ;
• Connu pour avoir acquis le syndrome d'immunodéficience (SIDA);
• Infection virale, bactérienne active grave connue ou infection fongique systémique non maîtrisée ;
• Résultats positifs des tests virologiques (VIH, CMV, HSV, HPV, EBV, syphilis);
• HBsAg positif ou HBcAb positif, et HBV-DNA > 200 UI/mL ; Ac-VHC positif et ARN-VHC supérieur à la limite de détection du centre de recherche ;
• Selon le jugement de l'investigateur, l'état sous-jacent du sujet peut augmenter le risque de recevoir le traitement médicamenteux expérimental, ou entraîner une confusion dans l'interprétation des réactions toxiques et des événements indésirables ;
• Devrait recevoir toute autre forme de traitement médicamenteux antitumoral pendant la période d'étude ;
• Les femmes enceintes ou qui allaitent ;
• D'autres investigateurs jugent inapproprié de participer à cette étude.