KSH01-TCRT Tumores Sólidos (KSH01-TCRT)

Critério de inclusão:

• Participar voluntariamente em pesquisas clínicas; entender completamente esta pesquisa e assinar o consentimento informado voluntariamente; estar disposto a seguir e ter a capacidade de concluir todos os procedimentos experimentais;
• Masculino ou feminino, dos 18 aos 70 anos (inclusive);

• Indivíduos com tumores sólidos malignos avançados confirmados por histologia ou citologia;

  • Fase de escalonamento de dose: indivíduos que não têm tratamento padrão, ou que falharam ou recaíram após o tratamento padrão, ou que não toleram o tratamento padrão com expressão alvo positiva;
  • Fase de expansão da dose: indivíduos alvo-positivos que progrediram na terapia de primeira linha;
• HLA-A*02 positivo e tumor alvo positivo (a intensidade de coloração das células tumorais alvo é dividida em 0, 1+, 2+, 3+, >30% das células cancerígenas expressam 2+ ou 3+ positivo para o alvo)
• Todas as toxicidades causadas por terapia antitumoral anterior foram aliviadas para grau 0-1 (de acordo com NCI CTCAE versão 5.0) ou para um nível aceitável para critérios de inclusão/exclusão. Exceto por outras toxicidades, como alopecia e vitiligo, que os pesquisadores acreditam não representar um risco à segurança dos participantes;
• Função de órgão suficiente (sem receber suporte médico, como transfusão de sangue e fator estimulante de colônia de granulócitos dentro de 14 dias antes da reinfusão celular), definida da seguinte forma:

• Sistema sanguíneo:

  • A contagem de neutrófilos (ANC) não é inferior ao limite inferior do valor normal do centro;
  • Os glóbulos brancos (WBC) não são inferiores ao limite inferior do valor normal do centro;
  • A contagem de plaquetas (PLT) não é inferior ao limite inferior do valor normal em nosso centro;
  • Hemoglobina (Hb) não inferior a 0,8*LLN (limite inferior do normal);

• Função do fígado:

  • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 2,0 × limite superior do normal (LSN), indivíduos com doença de Gilbert devem ser ≤ 3 × LSN;
  • Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ≤3×ULN (na fase de expansão da dose, indivíduos com metástases hepáticas ou câncer de fígado podem ser ≤5×ULN); fosfatase alcalina (ALP) ≤2,5× LSN (indivíduos com metástases ósseas, ALP≤5×ULN);

• Função renal:

  • Creatinina sérica ≤1,5×ULN ou depuração de creatinina ≥50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault: ([140-idade]×peso [kg]×[0,85, apenas para mulheres])/(72×creatinina (mg/dl)));
  • A proteína urinária qualitativa é ≤1+; se a proteína urinária qualitativa for ≥2+, é necessário um exame quantitativo de proteína urinária de 24 horas, e se o quantitativo de proteína urinária de 24 horas <1 g, é aceitável;
• Função de coagulação:

Aqueles que não receberam terapia anticoagulante: razão normalizada internacional (INR), tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) deve ser menor ou igual a 1,5 × LSN; pacientes com metástase hepática ou câncer de fígado devem ser menores ou iguais a 2 × LSN;

• Estado físico: pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1;
• Período de sobrevivência esperado ≥ 12 semanas;
• De acordo com os critérios do RECIST 1.1, há pelo menos uma lesão mensurável (fase de expansão da dose) ou uma lesão avaliável (fase de escalonamento da dose);
• Após a avaliação, células PBMC suficientes podem ser coletadas no sujeito para preparar células TCR-T autólogas;
• Após avaliação, as células TCR-T autólogas preparadas apresentam quantidade suficiente e qualidade qualificada, podendo ser utilizadas para reinfusão clínica da dose correspondente;
• Indivíduos do sexo feminino com potencial fértil têm um resultado negativo de gravidez no sangue dentro de 3 dias antes da reinfusão celular e estão dispostos a se abster de sexo ou tomar medicamentos de alta eficiência medicamente aprovados desde o momento da assinatura do consentimento informado até 6 meses após o final do última medicação. medidas contraceptivas (por exemplo, DIUs, preservativos);
• Indivíduos do sexo masculino estão dispostos a manter a abstinência ou tomar medidas anticoncepcionais de alta eficiência medicamente aprovadas desde o momento da assinatura do consentimento informado até 6 meses após o término da última medicação e não doam esperma durante esse período.
• Todos os indivíduos são obrigados a fornecer amostras de tecido tumoral que podem ser usadas para análise alvo, que devem ser amostras arquivadas ou amostras de biópsia frescas (espécimes de biópsia óssea não são aceitos). Somente aqueles com expressão de alvo positiva podem entrar no estudo.

Critério de exclusão:

• História de doenças alérgicas graves, alergia grave a medicamentos (incluindo medicamentos de teste não comercializados) ou alergia conhecida a qualquer componente dos medicamentos recomendados (incluindo medicamentos de pré-tratamento) neste programa;
• Aqueles que receberam reconstrução da artéria coronária no passado;
• Evidência de distúrbios hemorrágicos significativos ou outro risco de sangramento significativo:
• História de hemorragia intracraniana ou hemorragia intraespinal;
• Lesões tumorais invadem grandes vasos sanguíneos e apresentam risco evidente de sangramento;
• Trombose ou embolia ocorreu dentro de 6 meses antes da reinfusão celular;
• Hemoptise clinicamente significativa ou hemorragia tumoral ocorreu dentro de 1 mês antes da reinfusão celular;
• Terapia anticoagulante para fins terapêuticos (exceto heparina de baixo peso molecular) foi usada 2 semanas antes da reinfusão celular;
• Drogas antiplaquetárias, como aspirina (>325 mg/dia), clopidogrel (>75 mg/dia), dipiridamol, ticlopidina ou cilostazina, foram usadas dentro de 10 dias antes da reinfusão celular de azóis, etc.;

• Recebeu os seguintes tratamentos ou medicamentos antes da reinfusão celular:

  • Feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas até 28 dias antes da reinfusão celular;
  • Inoculado com vacina viva atenuada até 28 dias antes da reinfusão celular;
  • Recebeu tratamento com nitrosourea ou mitomicina C dentro de 6 semanas antes da infusão celular; recebeu tratamento oral com fluorouracil 2 semanas antes da infusão celular ou nas meias-vidas do fármaco (o que for mais longo);
• Corticosteróides recebidos dentro de 2 semanas antes da reinfusão de células, ou é esperado que o tratamento com corticosteróides possa ser necessário durante a coleta de sangue, coleta de células ou reinfusão de células; exceto nos seguintes casos: tempo curto (≤7 dias), dose não superior a 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de corticosteroides para prevenção ou tratamento de condições não autoimunes; corticosteroides tópicos, intranasais, intraoculares, intraarticulares ou inalatórios;
• Metástases leptomeníngeas conhecidas ou metástases descontroladas ou sintomáticas do sistema nervoso central manifestadas por sintomas clínicos, edema cerebral, compressão da medula espinhal e/ou crescimento progressivo. Indivíduos com história de metástase do sistema nervoso central ou compressão da medula espinhal são aceitáveis ​​se tiverem claramente recebido tratamento e estiverem clinicamente estáveis ​​após 8 semanas de descontinuação de anticonvulsivantes e esteróides antes da reinfusão celular;
• A existência de qualquer forma de imunodeficiência primária;
• Há qualquer doença autoimune ativa ou há um histórico de doença autoimune e a recaída é esperada (incluindo, mas não se limitando a: lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, necessidade de brônquica Indivíduos com asma submetidos a intervenção médica com dilatadores, exceto para o seguinte: diabetes tipo 1; condições de pele que não requerem terapia sistêmica [por exemplo, vitiligo, psoríase, alopecia]; hipotireoidismo recebendo apenas terapia de reposição hormonal; infância Asma em remissão completa sem qualquer intervenção na idade adulta; ou outros que não se espera que venham a ocorrer recaída na ausência de gatilhos externos);
• Dentro de 6 meses antes da reinfusão celular, ocorreram as seguintes condições: infarto do miocárdio, angina grave/instável, arritmia clinicamente significativa que requer intervenção clínica, acidente vascular cerebral/derrame, ataque isquêmico transitório, hemorragia subaracnóidea, insuficiência cardíaca com New York Heart Association (NYHA) classe ≥ II;
• Atualmente há derrame pleural, pericárdico e ascítico incontroláveis;

• Antes da reinfusão celular, existem:

  • Síndrome do QT longo congênito
  • Uso de marcapasso
  • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) < 50%
  • Intervalo QTcF>480 ms (QTcF=QT/(RR^0,33))
  • Troponina cardíaca I ou T > 2,0 LSN
  • Diabetes mal controlado (glicemia de jejum ≥ 13,3 mM)
  • hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
  • Volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) ≤ 60% ou que necessitem de oxigenoterapia suplementar;
• Febre inexplicável >38,5°C durante a triagem ou antes da reinfusão celular (a febre devido ao tumor pode ser incluída no grupo conforme julgado pelo investigador);
• História conhecida de transplante alogênico de órgãos;
• História conhecida de abuso de álcool, abuso de substâncias psicotrópicas ou abuso de drogas;
• Ter um histórico claro de distúrbios neurológicos ou mentais, como epilepsia, demência, esquizofrenia, etc.;
• Conhecido por ter síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS);
• Infecção viral, bacteriana ativa grave conhecida ou infecção fúngica sistêmica descontrolada;
• Resultados de testes virológicos positivos (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, sífilis);
• HBsAg positivo ou HBcAb positivo e HBV-DNA > 200 UI/mL; HCV-Ab positivo e HCV-RNA superior ao limite de detecção do centro de pesquisa;
• De acordo com o julgamento do investigador, a condição subjacente do sujeito pode aumentar o risco de receber o tratamento medicamentoso experimental ou causar confusão na interpretação das reações tóxicas e eventos adversos;
• Espera-se que receba qualquer outra forma de tratamento medicamentoso antitumoral durante o período do estudo;
• Mulheres grávidas ou amamentando;
• Outros investigadores consideram inapropriado participar deste estudo.